La leucomalacia es un término que históricamente se ha asociado con el daño cerebral en bebés, particularmente en prematuros. Sin embargo, en un sentido más amplio, se refiere al reblandecimiento o lesión de la materia blanca del cerebro, un tipo de daño que también puede presentarse en la edad adulta, manifestándose como diversas leucoencefalopatías.
La materia blanca del cerebro está formada por una extensa red de fibras nerviosas (axones) que facilitan la comunicación y el intercambio de información entre las distintas regiones cerebrales. Como las fibras nerviosas están protegidas por una vaina llamada mielina, que le da al tejido su tono blanco, se la conoce como materia blanca. La materia gris, que obtiene su color de los cuerpos celulares de las neuronas, se encuentra en las regiones superficiales y profundas del cerebro.
Esta forma particular de tejido cerebral mejora la agilidad mental y la marcha erguida y previene las caídas. La materia blanca del cerebro ayuda a concentrarse y a resolver problemas. Además, tiene un impacto significativo en la forma de caminar, el equilibrio y el estado de ánimo.
Enfermedad de la Sustancia Blanca en Adultos
La enfermedad de la sustancia blanca se refiere al daño a la sustancia blanca del cerebro debido a la disminución del suministro de sangre a la zona. Puede provocar problemas de memoria, equilibrio y movilidad. La enfermedad de la sustancia blanca es más probable que se presente en personas con mayor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares.
Esta condición es el deterioro del tejido en la sección más grande y profunda del cerebro, debido principalmente al envejecimiento. La reducción del flujo sanguíneo (isquemia) y de los nutrientes que llegan a la sustancia blanca puede dañar los axones (fibras nerviosas), lo que puede provocar hinchazón, rotura y pérdida total. La sustancia blanca puede alterarse debido a numerosas enfermedades, lesiones y venenos.
Actualmente, no existe un curso de acción particular para tratar una enfermedad de la sustancia blanca. El objetivo es abordar el problema subyacente y evitar que la enfermedad se agrave aún más. Priorizar la salud cardiovascular es crucial si a una persona le han diagnosticado una enfermedad de la sustancia blanca. Esto incluye tomar medicamentos y modificar el estilo de vida para controlar la presión arterial y los niveles de colesterol.
Leucoencefalopatía de Inicio en la Edad Adulta con Esferoides Axonales y Glía Pigmentada (ALSP)
La leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada (ALSP) es clasificada como una leucodistrofia, y algunos estudios estiman que representa entre el 10% y el 25% de las leucodistrofias que aparecen en la edad adulta. Los cerebros de las personas con esta enfermedad muestran cambios microscópicos característicos y patrones de atrofia en las imágenes cerebrales que en algunos casos permiten distinguir esta enfermedad de otras afecciones neurológicas.
Anteriormente, la leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides (HDLS, por sus siglas en inglés) y la leucodistrofia pigmentaria ortocromática (POLD, por sus siglas en inglés) se conocían como dos trastornos separados. Se agruparon porque los cerebros de las personas afectadas presentaban hallazgos similares bajo el microscopio (hallazgos patológicos) y porque ambos estaban relacionados con variantes del gen CSF1R. Recientemente, los investigadores han sugerido agrupar la leucoencefalopatía difusa hereditaria con esferoides (CSF1R-ALSP), así como cualquier enfermedad causada por variantes del gen CSF1R, bajo el término "trastorno relacionado con CSF1R".
Síntomas y Progresión de ALSP
El ALSP causado por variantes en CSF1R a menudo comienza con cambios psicológicos o cognitivos leves. Algunas personas pueden desarrollar dificultad para caminar, caídas frecuentes o movimientos más lentos, aunque esto es menos común. Con el tiempo, la enfermedad afecta el pensamiento, las emociones y el movimiento.
Las convulsiones ocurren en aproximadamente el 30% de las personas con ALSP, a menudo en las primeras etapas de la enfermedad. A medida que la enfermedad avanza, las personas pierden la capacidad de caminar, hablar y controlar la función de la vejiga o el intestino, requiriendo atención a tiempo completo.
La edad promedio de diagnóstico de CSF1R-ALSP es de 43 años, pero se han reportado síntomas en personas desde los 18 años. El 95% de las personas con ALSP comienzan a presentar síntomas antes de los 60 años. Hombres y mujeres se ven igualmente afectados, aunque los síntomas suelen aparecer antes en las mujeres (a los 40 años frente a los 47 en los hombres).
Causas Genéticas de ALSP y Trastornos Relacionados
La mayoría de los casos de ALSP son causados por cambios (variantes o mutaciones) en el gen CSF1R, que desempeña un papel en la función y reparación de las células cerebrales. El gen CSF1R codifica la proteína receptora del factor estimulante de colonias 1, que se encuentra en muchas membranas celulares, incluidas las del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal).
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Las variantes en el gen CSF1R provocan daños en las células nerviosas al afectar la mielina (la capa protectora que rodea los nervios y que está compuesta por sustancia blanca), especialmente los axones, que son las partes de las neuronas responsables de transmitir señales entre los nervios. La formación de hinchazones (esferoides) dentro de los axones provoca que las células inmunitarias conocidas como macrófagos y microglía destruyan aún más la sustancia blanca del cerebro.
El ALSP causado por variantes en el gen CSF1R se hereda de manera autosómica dominante. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando una sola copia de una variante del gen causante de la enfermedad es suficiente para provocar la enfermedad. El riesgo de transmitir la variante genética de un padre afectado a un hijo es del 50% en cada embarazo.
Existen otras leucoencefalopatías relacionadas:
- Leucoencefalopatía relacionada con AARS1: También conocida como HDLS sueca, es una enfermedad cerebral progresiva que comienza en la edad adulta y se asemeja mucho al trastorno de inicio tardío relacionado con CSF1R. Sin embargo, las imágenes cerebrales muestran un patrón único de daño en la sustancia blanca cerca de la parte frontal del cerebro. Algunas personas afectadas también presentaron problemas digestivos.
- Leucoencefalopatía relacionada con AARS2: Es una enfermedad cerebral hereditaria rara que afecta el pensamiento, el comportamiento, la coordinación y el movimiento. El ALSP causado por variantes en el gen AARS2 se hereda en un patrón autosómico recesivo. En las mujeres, también puede causar menopausia temprana debido a insuficiencia ovárica.
Las formas de ALSP que se heredan con un patrón autosómico recesivo tienden a aparecer más temprano en la vida, y los individuos afectados suelen presentar problemas de visión y daño en ciertas partes del cerebro (cerebelo y tronco encefálico). La calcificación en el cerebro solo se ha encontrado en dos tipos específicos: CSF1R-ALSP y AARS1-AR-ALSP.
Diagnóstico
La ALSP es diagnosticada por un neurólogo mediante pruebas genéticas para identificar cambios en el gen CSF1R u otros genes relacionados. Sin embargo, los médicos primero buscan "signos de advertencia" antes de ordenar pruebas genéticas.
Cualquier daño puede verse mediante imágenes por resonancia magnética (MRI). En una resonancia magnética, los cambios en la sustancia blanca aparecen como un blanco extremadamente brillante. En los casos de ALSP relacionado con variantes en el gen AARS1, los escáneres cerebrales muestran un patrón único de daño principalmente en la sustancia blanca cerca de la parte frontal del cerebro.
Un análisis de sangre o de líquido cefalorraquídeo que mida la cadena ligera de neurofilamentos, una proteína relacionada con el daño axonal de los nervios, también puede formar parte del proceso de diagnóstico. Cabe señalar que este es un marcador no específico, y se detectan niveles elevados de esta proteína en muchas enfermedades caracterizadas por un déficit neurológico de rápida progresión.
Las pruebas de panel buscan variantes en más de un gen. En general, la secuenciación del exoma completo o del genoma completo se usa cuando las pruebas de un solo gen o de un panel no han brindado un diagnóstico, o cuando la afección sospechosa o la causa genética no están claras.
Tratamiento y Perspectivas
Actualmente no existen tratamientos aprobados por la FDA para la leucoencefalopatía de inicio en la edad adulta con esferoides axonales y glía pigmentada. A menudo se recetan antidepresivos para tratar los síntomas psicológicos del ALSP, pero no son especialmente eficaces.
En los últimos años, los avances en la investigación sobre la ALSP han descubierto mecanismos de la enfermedad y se han investigado nuevos tratamientos. La proteína CSF1R se expresa principalmente en el sistema nervioso central, donde es esencial para el desarrollo, diferenciación, función y mantenimiento normal de la microglía. Las mutaciones de CSF1R provocan que haya poca microglía, pero la microglía restante es suficiente para compensar durante las primeras décadas de la vida.
Desde el primer informe de trasplante en ALSP realizado en 2016 ha habido varios otros informes y series de casos. Los resultados varían entre cada paciente, pero en algunos casos los trasplantes de médula ósea han ralentizado la progresión de los síntomas motores y cognitivos de la enfermedad. Aunque muchos pacientes se beneficiaron del trasplante, algunos tuvieron un empeoramiento de su condición o incluso la muerte. En un reporte del 2022 los autores evaluaron factores que puedan predecir la respuesta al trasplante. Concluyeron que cuando los síntomas iniciales eran los problemas de la marcha o eran los síntomas más evidentes, los resultados del tratamiento eran buenos. Además, la edad más temprana, la ausencia de signos piramidales antes del trasplante y la duración más corta de la enfermedad aumentan la probabilidad de buenos resultados.
El sitio en la red de Clinical Trials, desarrollado por los Institutos Nacionales de la Salud, proporciona información sobre las investigaciones clínicas. Se pueden buscar estudios disponibles utilizando los términos "Adult-Onset Leukoencephalopathy with Axonal Spheroids and Pigmented Glia", "CSF1R-Related Leukoencephalopathy" o "CSF1R". Se recomienda compartir esta información con los médicos para que analicen los estudios y determinen la indicación de la participación en alguno de ellos.
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