El Síndrome de Kabuki y la Discapacidad Intelectual

El síndrome de Kabuki (SK), también conocido como síndrome de Niikawa-Kuroki, es una alteración genética rara y poco frecuente que se caracteriza por una combinación de múltiples anomalías congénitas, rasgos faciales distintivos y retraso en el desarrollo, asociado a diversos grados de discapacidad intelectual.

Fue reportado por primera vez en la literatura médica en 1981 por los médicos japoneses Y. Kuroki y N. Niikawa. El nombre "Kabuki" se debe a la semejanza facial de los individuos afectados con el maquillaje de los actores del teatro Kabuki japonés. Se estima que su incidencia oscila entre 1 en 32.000 y 86.000 personas en la población general. Aunque se describió inicialmente en Japón, se ha diagnosticado en una amplia variedad de grupos étnicos.

Causas Genéticas y Epigenéticas del Síndrome de Kabuki

El síndrome de Kabuki es causado por variantes patológicas en el gen KMT2D (anteriormente conocido como MLL2) o, con menor frecuencia, en el gen KDM6A. La mayoría de los casos son el resultado de nuevas mutaciones en la persona afectada (de novo), sin antecedentes familiares del trastorno. Sin embargo, en un 20% de las personas con SK no se identifica una variante en estos genes.

El gen KMT2D proporciona instrucciones para producir una enzima llamada metiltransferasa 2D específica de la lisina, presente en muchos órganos y tejidos del cuerpo. Esta enzima modifica las histonas, añadiendo un grupo metilo (metilación). Las histonas metiltransferasas controlan la actividad de ciertos genes a nivel de empaquetamiento de la cromatina (la forma en que se presenta el ADN en el núcleo celular). De este modo, la enzima codificada por KMT2D parece activar ciertos genes importantes para el desarrollo. El gen KMT2D coloca marcas de activación en las histonas para que el ADN pueda leerse.

El gen KDM6A, ligado al cromosoma X, puede ser responsable con menor frecuencia del SK. Este gen borra las marcas que mantienen el ADN cerrado, permitiendo que el ADN se abra y se lea. Las mujeres que tienen una variante patógena en el gen KDM6A en un cromosoma X generalmente tienen características más leves del síndrome de Kabuki en comparación con los hombres que tienen una variante patógena en este gen, aunque existen excepciones. También es posible que una mujer con una variante patogénica en KDM6A no presente síntomas.

Estos mecanismos están relacionados con la epigenética, el estudio de los cambios en la función de los genes que son hereditarias y que no se pueden atribuir a alteraciones de la secuencia de ADN. Las modificaciones a las histonas y la metilación del ADN cambian la forma en que se expresan los genes.

Manifestaciones Clínicas y Características

Algunas características del síndrome de Kabuki son notorias al nacer y otras se hacen evidentes a medida que pasa el tiempo. Los síntomas específicos y la gravedad pueden variar de una persona a otra, y no todas las personas afectadas presentan todas las características descritas.

Rasgos Faciales Distintivos

• Ojos grandes y almendrados con fisuras palpebrales largas.
• Eversión de los párpados (dobleces excesivas en la piel que permiten ver la parte interna del párpado inferior).
• Cejas arqueadas, generalmente poco pobladas en sus extremos y en ocasiones interrumpidas.
• Pestañas largas.
• Orejas prominentes, grandes, con pocos pliegues y en forma de asa. Son comunes los hoyos en el trago y en la región posterior de los pabellones auriculares.
• Raíz nasal plana con puente nasal ancho y punta hacia dentro.

Alteraciones Físicas y Esqueléticas

• Talla baja: El peso y la talla suelen ser normales al nacer, pero tienden a descender hasta el límite inferior de la normalidad o incluso por debajo, aun sin problemas de alimentación. La deficiencia del crecimiento posnatal es evidente a los 12 meses de edad. La falta de un crecimiento acelerado típico durante la pubertad exacerba la baja estatura. Los pacientes pueden responder a tratamiento con hormona de crecimiento (GH).
• Engrosamiento de las yemas de los dedos (persistencia de pulpejos fetales).
• Anomalías esqueléticas: Luxaciones o subluxaciones articulares que afectan especialmente a las caderas, rótulas y hombros. La hiperlaxitud articular (mayor flexibilidad en articulaciones, tendones, músculos y cartílagos) es común y suele mejorar con la edad. También pueden presentarse alteraciones de la columna vertebral.
• Hipotonía (debilidad muscular), que mejora con la edad. Puede retrasar el desarrollo psicomotor.
• Alteración en los dermatoglifos.
• Microcefalia o normocefalia con valores bajos.

Discapacidad Intelectual y Neurodesarrollo

La discapacidad intelectual es una característica central del síndrome de Kabuki, generalmente en el rango leve a moderado en la mayoría de las personas. Sin embargo, se han publicado informes de individuos con variantes patogénicas en KMT2D o KDM6A que tienen niveles de coeficiente intelectual superiores a 70. Los sujetos con SK pueden llegar a ser independientes.

• Retraso en el desarrollo psicomotor: Debido a la hipotonía e hiperlaxitud, el desarrollo psicomotor suele retrasarse. La media de edad en que empiezan a caminar y a decir las primeras palabras es a los 20 meses.
• Lenguaje: No se ha identificado ningún perfil lingüístico específico. Sin embargo, todos los subdominios del lenguaje, incluidos la sintaxis, la morfología, la pragmática y la semántica, pueden verse afectados.
• Habilidades neuropsiquiátricas: En las pruebas formales, las personas con SK tienden a obtener mejores puntuaciones en las áreas de comprensión de vocabulario y memoria de trabajo, y más bajas en razonamiento no verbal y velocidad de procesamiento. Se les describe a menudo como personas agradables y extrovertidas. En un subconjunto de individuos afectados existe TDAH y algunos rasgos típicamente autistas.
• Problemas neurológicos: Además de la hipotonía, pueden presentarse convulsiones (que pueden controlarse con medicación) y, en algunos casos, atrofia o microcefalia.

Problemas Médicos Asociados

• Cardíacos: Muy común, incluyendo malformaciones congénitas cardíacas graves como el estrechamiento o coartación de la arteria aorta.
• Gastrointestinales: Dificultades de alimentación, reflujo gastroesofágico, atresia anal, mala absorción de nutrientes.
• Urinarios: Malformaciones en el sistema urinario y genitales menos desarrollados de lo normal.
• Oftalmológicas: Ptosis, estrabismo, coloración azul de la esclera.
• Otológicas: Pérdida auditiva debido a infecciones de repetición.
• Endocrinológicas: Telarquia prematura (aparición del botón mamario) en niñas. En la adolescencia y adultez, más de la mitad de las personas con SK desarrollan obesidad.
• Inmunológicos: Mayor susceptibilidad a enfermedades autoinmunes, alergias e infecciones.
• Respiratorios: Vías aéreas muy estrechas que dificultan la respiración.

Diagnóstico del Síndrome de Kabuki

Se han publicado criterios de diagnóstico de consenso internacional para el síndrome de Kabuki. El diagnóstico se puede realizar cuando una persona tiene un resultado positivo en las pruebas genéticas o una combinación de ciertas características clínicas.

Para aquellos casos en que no se identifican variantes en los genes KMT2D o KDM6A, se puede hacer un diagnóstico clínico basado en la identificación de hallazgos característicos, un historial detallado del paciente y una evaluación clínica completa. Los médicos buscan rasgos faciales distintivos, yemas de los dedos persistentes, tono muscular bajo, retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual.

Tratamiento y Manejo

No existe cura para el síndrome de Kabuki. El tratamiento es sintomático y depende de las manifestaciones específicas presentes en cada individuo. Requiere los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas de diversas disciplinas.

• Intervención Temprana: Es crucial para garantizar que los niños con síndrome de Kabuki alcancen su potencial de desarrollo.
• Terapias de Rehabilitación:
  • Fisioterapia: Para desarrollar habilidades motoras, mejorar la hipotonía y fortalecer el sistema musculoesquelético.
  • Terapia Ocupacional: Para mejorar las habilidades básicas para la vida diaria y la autonomía.
  • Terapia del Habla y Lenguaje: Para mejorar la articulación, el desarrollo del lenguaje (incluyendo, si es necesario, el lenguaje de signos) y el control motor oral, especialmente si la alimentación es asistida.
• Atención Médica Especializada:
  • Controles Regulares: Son necesarios para monitorizar las diversas anomalías.
  • Cirugías: Frecuentemente requeridas para corregir malformaciones congénitas cardíacas, labio/paladar hendido, hernias o atresias.
  • Cardiólogos pediátricos para defectos cardíacos.
  • Oftalmólogos y audiólogos para problemas visuales y auditivos (con tratamientos como cirugía o audífonos).
  • Endocrinólogos si se considera tratamiento con hormona de crecimiento.
  • Neurólogos para el manejo de convulsiones.
• Educación Especial: Las personas con discapacidad intelectual leve a moderada necesitan una educación adaptada a sus necesidades.
• Terapia Psicológica: Puede ser útil para tratar algunas alteraciones mentales y para brindar información y pautas educativas al paciente y su entorno.

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