Discapacidad Intelectual Hereditaria: Comprensión y Manejo

La discapacidad intelectual (DI) es una condición del neurodesarrollo que afecta aproximadamente al 1-3% de la población. Se caracteriza por un funcionamiento intelectual significativamente inferior al promedio, a menudo expresado por un cociente intelectual (CI) menor a 70-75, combinado con limitaciones en el funcionamiento adaptativo. Estas limitaciones incluyen áreas como la comunicación, autodirección, aptitudes sociales, cuidados personales, uso de recursos comunitarios y mantenimiento de la seguridad personal, junto con una necesidad demostrada de soporte.

Los factores genéticos juegan un papel clave en la limitación del funcionamiento intelectual y de la conducta adaptativa, aunque la discapacidad intelectual rara vez se hereda de forma evidente, según estudios recientes. Alrededor del 3% de la población funciona con un CI < 70. Sin embargo, si se considera la necesidad de apoyo, solo alrededor del 1% de la población presenta discapacidad intelectual grave.

Causas de la Discapacidad Intelectual

La inteligencia depende tanto de factores genéticos como ambientales. Los niños nacidos de padres con discapacidad intelectual tienen un mayor riesgo de una serie de discapacidades del desarrollo, pero la transmisión genética evidente de la discapacidad intelectual es inusual. Aunque el análisis de micromatrices cromosómicas y la secuenciación del genoma completo han aumentado la probabilidad de identificar algunas causas de discapacidad intelectual, a menudo no es posible detectar una causa específica en una persona. En los casos graves, es muy probable que se identifique una causa.

Factores Genéticos y Cromosómicos

• Trastornos genéticos: Como el síndrome de X Frágil, la fenilcetonuria o el síndrome de Lesch-Nyhan. La heterogeneidad de la DI dificulta el diagnóstico genético y clínico.
• Trastornos cromosómicos: Ocurren durante el proceso de disposición de los cromosomas.

Causas Biológicas y Orgánicas

Estas pueden aparecer antes, durante o después del nacimiento.

• Prenatales: Incluyen el sarampión y la rubeola durante el embarazo, el consumo de toxinas o de ciertos medicamentos.
• Perinatales (durante el alumbramiento): Se destacan la exposición a toxinas o infecciones (por ejemplo, el herpes genital), la presión excesiva en la cabeza del bebé o la asfixia.
• Posnatales: La desnutrición y la privación ambiental (ausencia del apoyo físico, emocional y cognitivo requerido para el crecimiento, el desarrollo y la adaptación social) durante la lactancia y la primera infancia pueden ser las causas más frecuentes a nivel mundial. Las encefalitis (incluida la neuroencefalopatía asociada a VIH) y las meningitis (por ejemplo, infecciones neumocócicas, infección por Haemophilus influenzae), intoxicaciones (por ejemplo, plomo, mercurio) y los accidentes que provocan lesiones craneoencefálicas graves o asfixia también pueden causar discapacidad intelectual.

Los déficits del lenguaje y las aptitudes personales-sociales también pueden deberse a problemas emocionales, privación ambiental, trastornos de aprendizaje o sordera, más que a una discapacidad intelectual.

El Síndrome del Cromosoma X Frágil (FXS)

El síndrome del cromosoma X frágil (FXS) es la forma más común de discapacidad intelectual hereditaria. Es un trastorno genético causado por cambios en un gen llamado ribonucleoproteína 1 mensajera del cromosoma X frágil (FMR1). Normalmente, el gen FMR1 produce una proteína llamada FMRP, que es necesaria para el desarrollo del cerebro. Sin embargo, un defecto en este gen hace que una persona produzca poco o nada de dicha proteína, lo que resulta en los síntomas del X frágil.

Manifestaciones del FXS

• Las personas que tienen solamente un pequeño cambio en el gen no presentan síntomas de X frágil.
• Las personas con cambios mayores pueden tener síntomas severos.
• Afecta por igual a hombres y mujeres, pero en las mujeres los síntomas suelen ser más leves que en los hombres.
• Los hombres con el síndrome del cromosoma X frágil suelen presentar algún grado de discapacidad intelectual que varía de leve a grave.
• Las mujeres que tienen este síndrome pueden tener un nivel de inteligencia normal o algún grado de discapacidad intelectual.

Diagnóstico y Tratamiento del FXS

El síndrome del cromosoma X frágil se puede diagnosticar con una prueba de ADN utilizando una muestra de sangre, la cual puede ser solicitada por un médico o un consejero genético. El diagnóstico puede ofrecer a las familias una explicación de las discapacidades intelectuales y los problemas de comportamiento del niño, permitiendo una mejor comprensión y manejo de los cuidados para que el niño alcance su máximo potencial. Sin embargo, los resultados de las pruebas de ADN pueden afectar a otros miembros de la familia y plantear otros problemas.

No existe una cura para el síndrome del cromosoma X frágil. No obstante, es posible tratar algunos síntomas con terapia educativa, de la conducta o física, así como con medicamentos. Obtener tratamiento temprano es fundamental y puede ser muy útil, incluyendo terapia para aprender a hablar, caminar e interactuar con los demás. Para crear el mejor plan de tratamiento, las personas con el síndrome del cromosoma X frágil, sus padres y sus proveedores de atención médica deben trabajar estrechamente con todas las personas involucradas en su tratamiento y apoyo, tales como maestros, cuidadores infantiles, entrenadores deportivos y terapeutas.

Servicios de Apoyo

• Intervención temprana: Ayuda a los niños desde el nacimiento hasta los 3 años de edad a aprender destrezas importantes y podría mejorar su desarrollo. Estos servicios se proporcionan a través de un sistema de intervención temprana en cada estado.
• Sistemas escolares públicos: Pueden proporcionar servicios y apoyo a los niños de 3 años y mayores, incluso si no asisten a una escuela pública.
• Centros para padres: Estos centros ayudan a las familias a informarse sobre cómo y dónde hacer evaluar a sus hijos y cómo encontrar los servicios.
• Redes de apoyo comunitario (CSN): Contactar con una red de apoyo en la Fundación Nacional del Cromosoma X Frágil puede ser útil para los padres, ya que otros padres pueden haber aprendido a abordar problemas similares.

Trastornos del Neurodesarrollo y Discapacidad Intelectual

La discapacidad intelectual se considera un trastorno del desarrollo neurológico. Los trastornos del neurodesarrollo son condiciones neurológicas que aparecen en la primera infancia, generalmente antes de entrar a la escuela, y afectan el desarrollo del funcionamiento personal, social, académico y/o laboral. Por lo general, implican dificultades con la adquisición, conservación o aplicación de habilidades o conjuntos de información específicos. Pueden implicar disfunción en una o más de las siguientes áreas: la atención, la memoria, la percepción, el lenguaje, la resolución de problemas o la interacción social. Otros trastornos del neurodesarrollo comunes incluyen el trastorno de hiperactividad y déficit de atención, trastornos del espectro autista y trastornos del aprendizaje (por ejemplo, dislexia).

Criterios Diagnósticos

La discapacidad intelectual debe implicar el inicio en la infancia de déficits en ambas de las siguientes áreas:

• Funcionamiento intelectual: por ejemplo, en el razonamiento, la planificación y la resolución de problemas, el pensamiento abstracto, el aprendizaje en la escuela o de la experiencia.
• Funcionamiento adaptativo: la capacidad para cumplir con los estándares apropiados para la edad y en términos socioculturales para el funcionamiento independiente en las actividades de la vida diaria.

Es inadecuado establecer la gravedad solo en función del CI. La clasificación también debe tener en cuenta el nivel de apoyo requerido:

• Intermitente: se necesita apoyo ocasional.
• Limitado: apoyo como un programa diurno en un área de trabajo protegida.
• Amplio: apoyo diario y continuo.
• Generalizado: alto nivel de apoyo en todas las actividades de la vida diaria, que es posible que incluya cuidados de enfermería amplios.

Este enfoque se centra en los puntos fuertes y las necesidades de una persona y los relaciona con las demandas del medio y las expectativas y actitudes de la familia y la comunidad.

Signos y Síntomas de la Discapacidad Intelectual

Las manifestaciones primarias de la discapacidad intelectual incluyen:

• Adquisición lenta de nuevos conocimientos y habilidades.
• Conducta inmadura.
• Limitada capacidad de cuidados personales.

Algunos niños con discapacidad intelectual leve pueden no presentar síntomas reconocibles hasta la edad preescolar. Sin embargo, la detección temprana es frecuente en niños con discapacidad intelectual de moderada a grave y en aquellos en los que la discapacidad intelectual se acompaña de alteraciones físicas o signos de un trastorno (por ejemplo, parálisis cerebral) que puede asociarse con una causa particular (por ejemplo, asfixia perinatal). Por lo general, el retraso del desarrollo es evidente al llegar a la edad preescolar, manifestándose a menudo más como retraso en la comunicación que en las habilidades motoras. En los niños mayores, las características distintivas son un CI bajo combinado con limitaciones de las capacidades de conducta adaptativa. Aunque los patrones de desarrollo pueden variar, es mucho más frecuente que los niños con discapacidad intelectual presenten progreso lento que detención del desarrollo.

Trastornos Conductuales

Los trastornos conductuales son la razón de la mayoría de las derivaciones psiquiátricas e institucionalización de las personas con discapacidad intelectual. Suelen ser situacionales y pueden identificarse factores precipitantes, como:

• Falta de entrenamiento en conductas socialmente responsables.
• Ajuste de límites inconsistente.
• Refuerzo de la conducta incorrecta.
• Deterioro de la capacidad de comunicación.
• Incomodidad debido a problemas físicos y trastornos de salud mental coexistentes, como depresión o ansiedad.

En contextos institucionales, el hacinamiento, la falta de personal y de actividades contribuyen a aumentar los desafíos en la conducta y a limitar el progreso funcional. Evitar la colocación a largo plazo en instituciones muy concurridas es crucial para maximizar el éxito del individuo.

Trastornos Asociados

Los trastornos comórbidos son comunes, en particular el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastornos del estado de ánimo (depresión, trastorno bipolar), trastornos del espectro autista y trastorno de ansiedad. Algunos niños tienen deterioro motor o sensitivo coexistente, como parálisis cerebral, retrasos del lenguaje o hipoacusia, que pueden simular deterioro cognitivo, pero no son causas directas de este. Los programas escolares inclusivos y bien manejados pueden ayudar a maximizar la integración social y minimizar las respuestas emocionales negativas.

Diagnóstico de la Discapacidad Intelectual

El diagnóstico de la discapacidad intelectual implica varios pasos, desde pruebas prenatales hasta evaluaciones postnatales detalladas.

Pruebas Prenatales

El asesoramiento genético puede ayudar a las parejas de alto riesgo a comprender los posibles riesgos. Si un hijo presenta discapacidad intelectual, la evaluación de la etiología puede suministrar a la familia información adecuada sobre el riesgo para futuros embarazos. Las pruebas prenatales pueden indicarse en parejas de alto riesgo que deciden tener hijos, permitiendo considerar la interrupción del embarazo y la planificación familiar ulterior. Incluyen:

• Amniocentesis o biopsia de las vellosidades coriónicas: Para detectar trastornos metabólicos y cromosómicos hereditarios, estados de portador y malformaciones del Sistema Nervioso Central (SNC). Se puede ofrecer a pacientes embarazadas, especialmente aquellas > 35 años, para detectar síndrome de Down o un trastorno metabólico hereditario.
• Cribado cuádruple: Mide los niveles maternos de beta-hCG, estriol no conjugado, alfa-fetoproteína e inhibina A para evaluar el riesgo de síndrome de Down, trisomía 18, espina bífida y defectos de la pared abdominal.
• Ecografía: También puede detectar defectos del sistema nervioso central.
• Determinación de alfa-fetoproteína sérica materna: Útil en defectos del tubo neural, síndrome de Down y otras anomalías.
• Cribado prenatal no invasivo: Puede identificar anomalías cromosómicas numéricas y algunos síndromes de microdeleción más grandes, como la eliminación de 22q11.

Evaluación de la Inteligencia y el Desarrollo

Desde el nacimiento, se evalúan de manera sistemática el crecimiento y el desarrollo, incluyendo la capacidad cognitiva en las consultas de salud regulares. En los casos sospechosos de discapacidad intelectual, se evalúan exhaustivamente el desarrollo y la inteligencia, generalmente mediante intervención temprana o por parte del personal escolar.

• Pruebas de inteligencia estandarizadas: Pueden medir la capacidad intelectual inferior al promedio, pero deben cuestionarse los resultados que no son compatibles con los hallazgos clínicos; las enfermedades, las alteraciones motoras o sensitivas, las barreras lingüísticas y/o el nivel socioeconómico pueden alterar el rendimiento del niño en las pruebas.
• Pruebas de detección sistemática del desarrollo: Como el Ages and Stages Questionnaire o Parents’ Evaluation of Developmental Status (PEDS), permiten una evaluación aproximada del desarrollo de niños pequeños.

Un pediatra especializado en desarrollo o un neurólogo infantil deben investigar todos los casos de retrasos del desarrollo de moderados a graves, discapacidad progresiva, deterioro neuromuscular o presuntos trastornos convulsivos.

Diagnóstico de la Causa

Una vez establecido el diagnóstico de discapacidad intelectual, deben realizarse esfuerzos para determinar una causa, que a menudo incluye imágenes del sistema nervioso central y pruebas genéticas y metabólicas. La determinación precisa de la causa puede permitir un pronóstico de desarrollo, sugerir planes para programas educacionales y de entrenamiento, ayudar en el asesoramiento genético y aliviar el sentimiento de culpa de los padres. El historial (perinatal, de desarrollo, neurológico y familiar) puede identificar causas.

• Estudios de diagnóstico por imágenes craneales (RM): Pueden revelar malformaciones del sistema nervioso central (como se observa en las neurodermatosis, como neurofibromatosis o esclerosis tuberosa), hidrocefalia tratable o malformaciones encefálicas más graves, como esquizencefalia.
• Pruebas genéticas:
  • El cariotipo estándar muestra síndrome de Down (trisomía 21) y otros trastornos del número de cromosomas.
  • El análisis de micromatrices cromosómicas identifica el número de copias de variantes como podría encontrarse en el síndrome 5p- (síndrome por deleción de 5p o de maullido de gato [cri du chat]) o en el síndrome de DiGeorge (deleción del cromosoma 22q).
  • Los estudios directos de ADN identifican el síndrome de X frágil.
  • El análisis de micromatrices cromosómicas es la herramienta preferida de investigación y puede utilizarse para identificar síndromes probables y cuando no se sospeche un síndrome específico.
  • La secuenciación del genoma completo de las regiones codificantes (secuenciación del exoma completo) es un método detallado que podría descubrir causas adicionales de discapacidad intelectual.

Las manifestaciones clínicas (por ejemplo, retraso del crecimiento, letargo, vómitos, convulsiones, hipotonía, hepatoesplenomegalia, rasgos faciales toscos, olor anormal de la orina, macroglosia) pueden sugerir un trastorno metabólico de origen genético. Los retrasos aislados para sentarse o caminar (aptitudes motoras gruesas) y para usar la pinza digital, dibujar o escribir (aptitudes motoras finas) pueden indicar un trastorno neuromuscular. Las evaluaciones visuales y auditivas deben realizarse a una edad temprana.

Avances en la Investigación Genética de la Discapacidad Intelectual

La heterogeneidad genética de la discapacidad intelectual, que se presenta en formas sindrómicas o no sindrómicas, es un desafío. El mapeo de variantes a través de la secuenciación de ADN de próxima generación en familias consanguíneas ayuda a comprender la patogénesis molecular de la DI. Los avances en las técnicas que permiten secuenciar el genoma completo han mejorado el diagnóstico de la discapacidad intelectual en los últimos años, identificando causas que no se encuentran en otros exámenes y pruebas médicas.

La secuenciación del exoma permite también identificar nuevas variantes genéticas patógenas, lo cual es un requisito previo para identificar los mecanismos de la enfermedad y desarrollar tratamientos. Esta técnica permite investigar la causa de la discapacidad con mayor rapidez que antes, lo que alivia la incertidumbre y la preocupación de las familias, además de generar ahorros en la atención sanitaria. "Cuanto más conozcamos los factores subyacentes a la discapacidad intelectual y su carácter hereditario, mejor podremos ayudar a las familias que se enfrentan a estos graves trastornos", explica Irma Järvelä.

Estudios Recientes

• Un estudio de la Universidad de Helsinki (Finlandia) ha evidenciado que el riesgo de recurrencia de la discapacidad intelectual en el siguiente hijo de cada familia suele ser bajo, lo que apunta a que rara vez se hereda. Utilizó la secuenciación del exoma para determinar los posibles antecedentes genéticos de la discapacidad intelectual en familias finlandesas con miembros afectados por retraso en el desarrollo cognitivo. Se descubrió que en el 64% de los participantes, la causa era un gen conocido de la discapacidad intelectual. La mayoría de estas variantes (75%) eran mutaciones aleatorias (de novo) que tenían lugar durante el desarrollo fetal, y variantes que no se encontraban en el genoma de los padres. Solo en una cuarta parte de los genes patógenos estudiados se identificó una mutación heredada.
• Iqra Ghulam Rasool y colegas estudiaron las variantes genéticas de la DI en familias pakistaníes consanguíneas. A través de la secuenciación del exoma completo (WES), en cuatro familias no emparentadas, encontraron cuatro nuevas variantes en diferentes genes de DI. Cada variante se encuentra en diferentes familias, cosegregando con un patrón recesivo de herencia: c.1437delG:p.Asn480Thrfs*10 en FKRP; c.2041 C>A:p.Leu681Met en HIRA; c.382 C>T:p.Arg128Cys en BDH1; y c.267+1G>A:p. en TRAPPC6B.
• Tahereh Ghorashi y colegas estudiaron dos pacientes nacidos en una familia consanguínea con una nueva variante de pérdida de función (NM_001242597.2:c.193-197del) en TMEM147, que se ha relacionado con discapacidad intelectual con rasgos faciales dismórficos y que causó discapacidad intelectual y espasticidad en estos pacientes.
• Anum Shafique y colegas reclutaron ocho familias consanguíneas de Pakistán que segregaban la enfermedad de desarrollo hereditaria recesiva con epilepsia. Identificaron cuatro nuevas variantes homocigóticas, incluyendo variantes sin sentido en OCLN, ALDH7A1, IQSEC2 y COL3A1. Se observó utilidad clínica para dirigir el tratamiento en el caso de pacientes con una variante ALDH7A1, que incluía la administración de piridoxina.

Estos estudios demuestran que las variantes creadas en el desarrollo fetal temprano son la causa más común de discapacidad intelectual, incluso en poblaciones con características genéticas específicas, y que el riesgo de recurrencia en hermanos es bajo.

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