El acrónimo ATR puede referirse a diferentes condiciones médicas y tratamientos en el ámbito de la salud. En este artículo, exploramos tres de sus interpretaciones más relevantes para la población adulta: los inhibidores de ATR en el tratamiento del cáncer, la Artroplastia Total de Rodilla (ATR) y la Acidosis Tubular Renal (ATR).
Inhibidores de ATR en el Tratamiento del Cáncer
Los inhibidores de ATR representan una prometedora línea de investigación en la lucha contra el cáncer. Estos compuestos han demostrado eficacia en modelos preclínicos y están siendo evaluados en ensayos clínicos para pacientes con cáncer.
El Estrés Replicativo y el Rol de ATR
Los tumores son un cúmulo de células que se dividen sin control, acumulando hasta cientos de alteraciones cromosómicas y mutaciones en su ADN. Estas alteraciones se inician en parte por un tipo de daño en el ADN conocido como estrés replicativo. Para sobrevivir ante este caos, las células tumorales necesitan de la función de la proteína reparadora ATR, conocida por su función como guardián del genoma, a la que se vuelven adictas. El equipo de Óscar Fernández-Capetillo en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha descubierto que el bloqueo de esta proteína tiene efectos antitumorales en varios modelos animales de cáncer.
El equipo de Fernández-Capetillo partía de la base de que si los tumores sufren de cantidades elevadas de estrés replicativo, podrían ser especialmente sensibles al tratamiento con fármacos que inhibiesen a ATR, ya que esta proteína se encarga de reducir este tipo de estrés. Además, como las células sanas prácticamente no sufren de este tipo de estrés, el efecto en estas células sería mucho menor. Como ilustración: "Si eliminas a un bombero [ATR] en un pueblo donde no hay fuego [células sanas] no pasa nada, pero si lo haces en un pueblo donde hay fuego [células tumorales con mayor daño en el ADN que las sanas], éste se extiende y destruye el pueblo".
Hallazgos Preclínicos Prometedores
En 2011, el equipo de Fernández-Capetillo demostró que el bloqueo de ATR era especialmente tóxico en células tumorales, utilizando cultivos celulares y modelos genéticos de ratón. Una vez obtenida esta prueba de concepto, el siguiente paso fue centrarse en encontrar aquellos tumores con mayor estrés replicativo, ya que se cree que estos son los que más se podrán beneficiar de esta nueva terapia. Los tumores con mucho estrés replicativo tienden a presentar cantidades elevadas de la proteína CHK1, también involucrada en suprimir el estrés replicativo, para sobrevivir en estas condiciones adversas. Una forma de identificar los tumores con más cantidad de estrés replicativo es evaluar cuánto CHK1 tienen.
Después de analizar los niveles de CHK1 en un amplio panel de tumores humanos, los investigadores identificaron dos tipos tumorales con cantidades muy elevadas de esta proteína: el sarcoma de Ewing y varios tipos de linfomas y leucemias, incluyendo la leucemia mieloide aguda.
Mayor Supervivencia y Efectividad en Modelos Animales
En el caso de la leucemia mieloide aguda, los esfuerzos se centraron en tumores con mutaciones en el gen MLL, un subtipo de mal pronóstico sin tratamiento curativo actual. Utilizando modelos de ratón que recapitulan este tipo específico de leucemia, los investigadores observaron cómo los inhibidores de ATR incrementaban la supervivencia de los ratones hasta seis veces. Esta fue la primera vez que se vio un efecto de tal envergadura, sin ningún compuesto que presentara este grado de respuesta en estos modelos animales. Una diferencia con la quimioterapia actual es que los inhibidores de ATR inducen la muerte celular independientemente de la presencia de p53, por lo que también funcionan en tumores que carecen de este gen. Además, el tratamiento se basaba únicamente en el uso de estos compuestos, sin ninguna combinación añadida con otros fármacos.
En el caso del sarcoma de Ewing, los inhibidores de ATR mostraron una toxicidad muy elevada, tanto en placas de cultivo como en modelos animales con injertos del tumor. La respuesta observada mejora la reportada para otros agentes que se están testando actualmente en la clínica, sugiriendo a estos compuestos como una alternativa para el futuro.
Estudios Clínicos y Aplicaciones Actuales
Los inhibidores de ATR que han sentado las bases de estos trabajos fueron desarrollados en el propio CNIO y licenciados a la multinacional farmacéutica Merck, que trabaja activamente en su desarrollo clínico para llevar esta terapia a los pacientes. La inhibición de ATR reduce la proliferación de diferentes tipos de cáncer con deficiencias en la reparación del ADN.
Un nuevo ensayo clínico de un compuesto que impide la proliferación celular en células cancerosas ha mostrado resultados prometedores en pacientes con tumores sólidos avanzados. El gen ATM, ubicado en el cromosoma 11 humano, está relacionado con el control de la división celular y la reparación del ADN. En células tumorales con defectos en la reparación del ADN, la actividad de otra enzima, codificada por el gen ATR, es esencial para su supervivencia. Es el caso de los tumores con mutaciones en ATM, en los que la actividad de la enzima ATR compensa sus defectos en la reparación del ADN. Si bien la inhibición total del gen ATR resulta fatal en modelos embrionarios de ratón, inhibir su actividad en ratones adultos modelo no solo es tolerable, sino que reduce considerablemente la proliferación de diferentes tipos de cánceres con deficiencias en los sistemas de reparación del ADN.
El tratamiento utilizado en este estudio está basado en la acción de BAY 1895344, una molécula inhibidora de la enzima ATR. En el nuevo estudio, los autores evaluaron la seguridad y el potencial terapéutico de BAY 1895344 en 21 pacientes con diferentes tipos de tumores sólidos avanzados. Tras el tratamiento, se observó una disminución en la proliferación celular de los tumores de 8 de los 21 pacientes, y el tratamiento redujo los tumores de 4 de los 13 pacientes restantes. El principal efecto secundario observado en el estudio fue la anemia, aunque en algunos casos los pacientes experimentaron neutropenia, trombocitopenia, fatiga y náuseas. Los resultados de este ensayo clínico posicionan a BAY 1895344 como un potencial fármaco contra la proliferación de diferentes tipos de cáncer en pacientes con mutaciones en ATM. Los investigadores esperan realizar más ensayos clínicos para probar la eficacia del fármaco en un mayor número de pacientes.
Artroplastia Total de Rodilla (ATR) en Pacientes Adultos y Mayores
La artroplastia total de rodilla (ATR) es una de las intervenciones más frecuentes en cirugía ortopédica, cuya indicación principal es la artrosis degenerativa, constituyendo más del 95% de los diagnósticos. El objetivo de la ATR es sustituir una articulación dolorosa por una libre de dolor y con mayor funcionalidad. Dado el continuo aumento de la esperanza de vida y el envejecimiento progresivo de la población occidental, se espera que la demanda de ATR y la edad media de los pacientes continúen en aumento.
Introducción a la Artroplastia Total de Rodilla
La osteoartritis (OA) se caracteriza por ser una enfermedad crónica, progresiva e inflamatoria, y es una de las causas más frecuentes de discapacidad en las poblaciones occidentales. En los Países Bajos, aproximadamente 594.000 personas padecían OA de rodilla en 2011. El riesgo de desarrollar OA de rodilla aumenta con la edad y el sobrepeso/obesidad. La OA de rodilla en etapa terminal se puede tratar quirúrgicamente con una ATR. La supervivencia de las prótesis es actualmente más larga y se conocen resultados a largo plazo.
Características de Pacientes en Edad Laboral
La ATR se realiza más en pacientes en edad laboral (menores de 65 años). Sin embargo, hasta ahora, la investigación en esta población se ha realizado principalmente entre pacientes jubilados (mayores o iguales a 65 años). Un análisis transversal utilizando datos preoperatorios de 152 pacientes con ATR que trabajaban mostró lo siguiente:
- La mayoría (83,8%) de los pacientes con ATR que trabajaban tenían sobrepeso (42,6%) u obesidad (41,2%).
- La mayoría (72,4%) padecía dos o más comorbilidades.
- La mayoría (90%) tenía pocos síntomas depresivos.
- El nivel medio de actividad física fue de 2950 minutos por semana.
En comparación con la población jubilada con ATR, los pacientes que trabajaban con ATR percibían significativamente más rigidez y un mejor funcionamiento físico y vitalidad, eran más activos físicamente y percibían una mejor salud mental. Este estudio muestra que la mayoría de los pacientes que trabajan con ATR tienen sobrepeso u obesidad, tienen múltiples comorbilidades, pero son muy activos en actividades de poca intensidad y tienen pocos síntomas depresivos.
Estudios anteriores han examinado principalmente resultados de salud, como tasas de utilización, resultados postoperatorios, tasas de revisión y tratamientos alternativos. Sin embargo, también es importante considerar las características preoperatorias de los pacientes que trabajan. Para los médicos y otros profesionales de la salud, una mejor comprensión de los pacientes que trabajan en comparación con los pacientes jubilados y la población general es útil durante el asesoramiento preoperatorio y especialmente para discutir las expectativas postoperatorias (por ejemplo, con respecto al trabajo).
Artroplastia No Cementada en Mayores de 70 Años
Desde la aparición de los primeros implantes no cementados en la década de 1970, la elección entre la cementación o no cementación como técnica de fijación de la ATR es un tema controvertido. En la actualidad, las ATR cementadas continúan siendo el patrón oro. Sin embargo, el interés por la no cementación ha resurgido en los últimos años debido al aumento en la tasa de aflojamiento aséptico en las ATR cementadas en pacientes con alta demanda funcional y en pacientes obesos.
Inicialmente, los implantes no cementados presentaron resultados desfavorables, pero estos problemas fueron resueltos con los nuevos diseños, incluyendo el recubrimiento de los implantes con hidroxiapatita o tantalio trabeculado que favorecen la osteointegración y la estabilidad. La nueva generación de ATR no cementadas está mostrando resultados excelentes, con un aumento significativo de la longevidad, siendo recomendadas incluso en pacientes jóvenes. La edad hasta la que recomendar la no cementación es un tema en debate; algunos autores desaconsejan la no cementación en pacientes de edad avanzada alegando el menor remodelamiento óseo, mientras que otros abogan por ella para conseguir una fijación del implante más estable y evitar futuras cirugías de recambio protésico.
Metodología del Estudio
Se realizó un estudio observacional de pacientes intervenidos entre enero de 2014 y diciembre de 2016 con el modelo Natural Knee (Zimmer®, EE. UU.). El objetivo fue analizar los resultados clínicos, radiológicos, las complicaciones y la supervivencia obtenidos en pacientes de 70 años o más con ATR no cementadas. Se incluyeron 104 ATR, de las cuales 86 estuvieron disponibles para su revisión, con una mediana de edad de 76 años y un seguimiento medio de 5,4 años.
Resultados Clínicos y Radiográficos
Los resultados clínicos y radiológicos mostraron una mejoría significativa:
- La puntuación del Oxford Knee Score (OKS) presentó una mediana de 17 (prequirúrgica) y 37 (posquirúrgica), con una mejoría clínicamente significativa en el 87,2% de los pacientes.
- La mediana de la puntuación de la escala visual analógica para el dolor fue de 8 (prequirúrgica) y 2 (posquirúrgica), con una disminución clínicamente significativa del dolor en el 88,3% de los pacientes.
- El rango de movimiento promedio mejoró de 107,2° preoperatorio a 110,5° al final del seguimiento.
- Alrededor del platillo tibial, a los 3 meses de la cirugía, el 55,81% de las ATR presentaron radiolucencias (RL), cifra que disminuyó al 30,23% al final del seguimiento.
Complicaciones y Supervivencia
En cuanto a las complicaciones, un paciente presentó una neuropatía sensitiva del nervio ciático poplíteo externo, otro tuvo una lesión de la arteria poplítea, y un tercer paciente sufrió un accidente isquémico transitorio. Se registraron tres casos de infección superficial con cultivo negativo y dos casos de infección protésica aguda que fueron tratados favorablemente. La supervivencia por todas las causas fue del 91,86% a los 77,2 meses y del 96,5% por aflojamiento aséptico. En conclusión, las prótesis de rodilla no cementadas son una opción válida en pacientes de 70 o más años, presentando buenos resultados clínicos, radiológicos y de supervivencia.
Acidosis Tubular Renal (ATR): Diagnóstico y Manejo
La Acidosis Tubular Renal (ATR) es una afección renal poco frecuente que a menudo pasa desapercibida o se diagnostica erróneamente. Es un problema renal que altera el delicado equilibrio ácido-base del organismo. Sin tratamiento, puede causar fatiga, debilidad muscular, cálculos renales e incluso problemas óseos. Afortunadamente, la ATR se puede controlar eficazmente con la atención y el diagnóstico adecuados.
Definición y Fisiopatología
Los riñones de los pacientes con ATR no pueden eliminar correctamente los ácidos del organismo. Los riñones ayudan a controlar el pH del cuerpo y a mantenerlo entre 7.35 y 7.45. La ATR se produce cuando los riñones no pueden eliminar correctamente el exceso de ácido de la sangre. Específicamente, se desarrolla cuando los riñones no logran eliminar los iones de hidrógeno ni reabsorber el bicarbonato filtrado. Esta afección produce acidosis metabólica crónica con un desequilibrio aniónico normal y suele cursar con hipercloremia.
La nefrona es la unidad funcional del riñón; cada riñón está conformado por más de un millón de nefronas. La ingesta de alimentos y el propio metabolismo celular produce ácidos y álcalis en nuestro organismo. Sin embargo, el efecto neto de estos procesos bioquímicos es un aumento de la carga ácida. Mientras que la carga ácida volátil (CO2) se elimina a través de los pulmones, la carga ácida no volátil, compuesta por ácidos que se denominan fijos, debe ser excretada por los riñones. La ATR se produce por la falta de excreción de los ácidos no volátiles por el riñón (ATR distal) o por una incapacidad del riñón de retener y recuperar el anión bicarbonato (ATR proximal).
Tipos de Acidosis Tubular Renal
Aunque se han descrito cuatro tipos de ATR, cada uno presenta síntomas y causas diferentes:
- Tipo 1 (ATR distal): Afecta la parte terminal de los túbulos, donde la secreción de iones de hidrógeno no funciona correctamente. En la ATR distal primaria, el problema es que no se excretan los ácidos por la orina, lo que hace que el pH aumente por encima de 6. Además, hay aumento en la excreción urinaria de calcio (hipercalciuria) y menor de los citratos endógenos (hipocitraturia). La hipercalciuria y la hipocitraturia favorecen la precipitación de sales de calcio en el tejido renal (nefrocalcinosis) y/o la formación de piedras (litos) que pueden llegar a obstruir las vías urinarias.
- Tipo 2 (ATR proximal): Afecta la parte inicial de los túbulos, donde falla la reabsorción de bicarbonato. En este padecimiento se excreta un porcentaje alto de bicarbonato y fosfatos en la orina.
- Tipo 4 (ATR hiperpotasémica): Este tipo es el más frecuente a nivel mundial. La mayoría de los pacientes no presentan síntomas hasta que los análisis de sangre revelan problemas.
Existen ATRs primarias (hereditarias monogénicas) y ATRs secundarias (que se acompañan de otro padecimiento). En las ATRs secundarias se incluyen las ATRs transitorias provocadas por el uso de algún fármaco. Los pacientes trasplantados de riñón tienen riesgo de desarrollar esta afección debido al rechazo o a la medicación inmunosupresora.
Diagnóstico de la ATR
Los médicos buscan la enfermedad de acidosis tubular renal (ATR) en pacientes que presentan signos de acidosis metabólica hiperclorémica. Los análisis de sangre rutinarios suelen revelar la acidosis tubular renal (ATR) de forma inesperada, en lugar de mediante pruebas de detección específicas. Los médicos primero confirman una acidosis metabólica hiperclorémica persistente.
Desafortunadamente, la ATR es un padecimiento poco conocido por la comunidad médica, por lo que frecuentemente los niños con este síndrome renal tardan en ser diagnosticados. En México, por ejemplo, se ha sobre-diagnosticado este padecimiento renal porque no se piden los análisis de laboratorio que exige un diagnóstico de ATR.
Así los RIÑONES regulan el pH / Equilibrio Ácido - Base ✅
Tratamiento y Complicaciones
La acidosis tubular renal (ATR) requiere tratamiento para evitar problemas graves. La terapia alcalina es fundamental en el tratamiento médico de la acidosis tubular renal (ATR) de cualquier tipo. El bicarbonato de sodio o el citrato de potasio neutralizan la acidez sanguínea. Dosis diarias de 1-2 mmol/kg son suficientes para la ATR tipo 1 y 2. Los médicos utilizan suplementos de potasio para tratar la hipopotasemia. Los diuréticos tiazídicos ayudan a los pacientes con diabetes tipo 2 a mantener estables sus niveles de bicarbonato. El control de la concentración de los electrolitos y el valor de pH de la sangre es fundamental para las funciones celulares, ya que la contracción del músculo, la excitabilidad neuronal y los procesos de señalización en las células dependen de la concentración de los electrolitos en el plasma.
Los álcalis que se recomiendan para el tratamiento de la ATR son bicarbonatos de sodio y de potasio o bien una mezcla de ácido cítrico, citratos de potasio y citratos de sodio. La dosis se ajusta de acuerdo al peso y edad del paciente. Es importante señalar que la mayor parte de los citratos de sodio y de potasio que se absorben en el tracto gastrointestinal se metabolizan en el hígado para producir bicarbonatos de sodio y de potasio. Los citratos suelen recomendarse a los pacientes con ATR distal y en general a los pacientes con tendencia a formar cálculos.
La acidosis metabólica suele ser la causa de problemas digestivos como diarrea, estreñimiento, vómitos y anorexia, los cuales son frecuentes en pacientes con ATR distal primaria. Los niveles bajos de potasio, también frecuentes en la ATR, pueden desencadenar problemas digestivos adicionales. No existe forma de prevenir las formas hereditarias de acidosis tubular renal (ATR).
Prevalencia y Desafíos en el Diagnóstico
La Acidosis Tubular Renal (ATR) es una enfermedad renal de muy baja prevalencia en cualquier población. En España, por ejemplo, se han identificado muy pocos casos de ATR distal (tipo 1) de origen hereditario. La Fundación Funatim ha registrado 8 casos de ATR distal y 1 caso de ATR proximal primarios en México en un lapso de tres años. La mayoría de estos casos se han localizado en el Hospital Centro Médico IMSS La Raza.
El estudio genético de la ATR hereditaria permite comprender los mecanismos moleculares que participan en la homeostasis ácido/base regulados por el riñón. Nuestro laboratorio de investigación ha publicado nuevos hallazgos que ayudan a explicar los efectos de una acidosis sistémica en la excreción urinaria de los ácidos, así como la pérdida de potasio. El objetivo de algunas fundaciones es llevar a cabo el primer diagnóstico genético de la ATR en la población infantil mexicana, lo cual es relevante para la detección temprana y el manejo en adultos que viven con la condición desde la niñez.