La alfafetoproteína (AFP) es una glicoproteína que ha sido considerada un marcador oncofetal. Es una herramienta de diagnóstico fundamental que se utiliza tanto en la atención prenatal como en la detección del cáncer. Este análisis de sangre mide el nivel de alfafetoproteína, una proteína producida por el hígado de un feto en desarrollo o por ciertas células cancerosas en adultos.
¿Qué es la Alfafetoproteína (AFP)?
La AFP es una proteína que se produce en su mayoría en el hígado del feto. Fue descubierta por Abelev en 1963. En el humano, esta glicoproteína se produce durante el desarrollo fetal en el hígado fetal y el saco vitelino. El hígado se convierte en la principal fuente de AFP, ya que el saco vitelino degenera en el segundo trimestre.
La concentración de esta proteína en el suero del feto es muy alta (1-10 mg/ml), y durante el segundo trimestre del embarazo es en promedio de 30 mg/ml. Además, la AFP tiene afinidad por el oxígeno y desempeña un papel importante en el transporte de este, reemplazando la función de la hemoglobina fetal. Posteriormente es secretada a la circulación fetal y, finalmente, localizada en el líquido amniótico en concentraciones de entre 7 y 20 µg/ml, durante las semanas 14 y 16 del embarazo. La síntesis de AFP declina gradualmente y desaparece de 6 a 12 meses después del nacimiento, cuando se inicia una mayor síntesis de albúmina sérica.
AFP en el Embarazo: Detección de Defectos Congénitos
Propósito y Momento de la Prueba
La prueba de alfafetoproteína (AFP) es un análisis de sangre que mide los niveles de alfafetoproteína en su sangre cuando está embarazada. La prueba revisa el riesgo de su bebé de tener ciertos defectos congénitos y problemas genéticos. Una prueba de AFP normalmente se ofrece entre la semana 15 y 20 del embarazo.
Procedimiento de la Prueba
Un profesional de la salud toma una muestra de sangre de una vena de un brazo con una aguja pequeña. Después de insertar la aguja, extrae una pequeña cantidad de sangre que coloca en un tubo de ensayo o frasquito. Los riesgos para la madre o el feto de una prueba de sangre de AFP son mínimos.
Interpretación de Resultados
En general, algo de AFP pasa del bebé a su torrente sanguíneo. Pero ciertas afecciones médicas pueden hacer que el cuerpo del bebé libere más AFP de lo normal. Cuando esto ocurre, sus niveles de AFP sanguíneo serán más altos o más bajos de lo normal. Los resultados de la prueba de AFP indican si su bebé tiene más o menos probabilidades de tener ciertos defectos congénitos y trastornos genéticos.
- Niveles Elevados de AFP: Pueden indicar defectos del tubo neural, como espina bífida (afección en la cual los huesos de la columna vertebral de un bebé no cierran alrededor de la médula espinal) o anencefalia (afección en la que la mayor parte del cerebro y el cráneo del bebé no se desarrollan), defectos de la pared abdominal o embarazos múltiples.
- Niveles Bajos de AFP: Pueden sugerir anomalías cromosómicas, como el síndrome de Down (un trastorno genético que altera la forma en que se desarrolla el cuerpo y el cerebro del bebé, causando problemas de salud física y mental) o el síndrome de Edwards (trisomía 18), una afección genética poco común que causa una forma anormal de la cabeza y muchos defectos en los órganos.
- Resultados Normales de la Prueba de AFP: Significan que es poco probable que su bebé tenga un problema.
Importancia y Limitaciones
Si bien la prueba de AFP es una herramienta de detección valiosa, no es diagnóstica. Los resultados anormales de AFP no siempre significan que su bebé tenga un mayor riesgo de un problema grave. Por ejemplo, una fecha de parto incorrecta puede influir, ya que los niveles de AFP suben y bajan en momentos determinados durante el embarazo a medida que el bebé se desarrolla, lo que significa que los niveles normales de AFP son diferentes en momentos distintos de su embarazo. Si sus resultados de prueba de AFP no son normales, es probable que necesite más pruebas para ayudar a encontrar la causa, como ecografías o amniocentesis.
AFP como Marcador Tumoral en Adultos
Uso General
En el caso de las personas que no están embarazadas, un análisis de sangre de AFP puede usarse para ayudar a diagnosticar ciertos tipos de cáncer, especialmente el de hígado, ovarios o testículos. La AFP se mide principalmente como marcador tumoral, sustancias que suelen producir las células cancerosas o las células normales en respuesta al cáncer.
Niveles Normales y Altos
- Niveles Altos de AFP: Pueden ser una señal de cáncer de hígado, ovarios o testículos. Menos comúnmente, niveles altos de AFP pueden ser una señal de otros tipos de cáncer, incluyendo linfoma o pulmonar. Si no está embarazada, la AFP es alta en los bebés por nacer, pero después del nacimiento, los niveles de AFP bajan bastante. Un nivel muy alto de AFP o un aumento repentino puede ser un signo temprano de cáncer de hígado.
- Niveles Normales de AFP: Significan que usted tiene menos probabilidades de tener un cáncer que cause niveles altos de AFP.
Limitaciones
Es importante destacar que una prueba de marcador tumoral AFP no se puede usar por sí sola para detectar o diagnosticar el cáncer. Eso se debe a que otras afecciones pueden aumentar los niveles de AFP, incluyendo enfermedades del hígado que no son cáncer o una lesión hepática. Y algunas personas que tienen cáncer de hígado, ovario o testículo tienen niveles normales de AFP. Por ello, una prueba de marcador tumoral AFP no puede descartar el cáncer con certeza.
Aplicaciones Específicas
La prueba de AFP como marcador tumoral se puede usar durante el diagnóstico y/o tratamiento del cáncer de hígado, ovarios o testículos que causan niveles altos de AFP. Se utiliza para:
- Diagnóstico y pronóstico de enfermedades tumorales como el carcinoma hepatocelular y el teratoma testicular.
- Seguir el tratamiento del cáncer. En ciertos casos, los resultados pueden guiar las opciones de tratamiento.
- Monitorear la salud si se tiene hepatitis crónica (de larga duración) o cirrosis de hígado, ya que estas condiciones aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de hígado.
- Evaluar a pacientes que están siendo tratados por un cáncer que causa altos niveles de AFP o que han completado su tratamiento por un cáncer que aumentó su nivel de AFP.
Tipos de Pruebas AFP como Marcador Tumoral
En los Estados Unidos, la prueba de marcador tumoral AFP más común mide todas las formas de AFP en la sangre. Se puede usar una prueba de AFP menos común para verificar el riesgo de cáncer de hígado en personas que tienen una enfermedad hepática crónica. Una prueba de porcentaje de AFP-L3 (AFP-L3%) compara la cantidad de L3 con la cantidad de AFP total en la sangre.
Características Bioquímicas y Estructurales de la AFP
Naturaleza Molecular y Descubrimiento
La alfafetoproteína es una glicoproteína, es decir, una proteína que contiene cadenas de carbohidratos. Se ha identificado que la variación en el contenido y en las características estructurales de esta proteína en el recién nacido puede ser de utilidad para la detección de anomalías y malformaciones fetales. En el adulto, cuando el nivel sérico de la AFP es alto, es un marcador útil para detectar enfermedades neoplásicas.
Gen, Estructura y Familia Multigénica
El gen de la AFP se localiza en el cromosoma 4 en la región 4q11-q22. Es una proteína de 69 a 70 kDa, que consiste de una cadena polipeptídica de 590 residuos de aminoácidos y un contenido de carbohidratos de entre 3.0 a 5.0%. La vida media de esta proteína es de 5 a 7 días. La AFP es miembro de una familia multigénica, de gran homología con la albúmina, incluida la masa molecular similar que varía entre 65 a 70 kDa. Esta familia consiste de 4 miembros: la albúmina, la proteína de unión a la vitamina D, la proteína α-albúmina y la AFP. Esta familia se caracteriza por presentar residuos de cisteína que se pliegan y unidos por puentes disulfuro, lo que da por resultado 3 dominios.
En la AFP existen 15 puentes disulfuro, que generan una estructura plegable de 3 dominios de repetición y un sitio N-glicosilación (CHO). En comparación con la albúmina humana, hay un 39% de conservación de la estructura primaria. La similitud sobresaliente es en el dominio 3 y el más bajo en el dominio 1. Dentro de esta familia, únicamente la AFP y la proteína de unión a la vitamina D están glicosiladas. Aunque la AFP y la albúmina humanas son similares en estructura general, la AFP es una glicoproteína que posee una bisagra que une a los dominios 2 y 3, confiriéndole cierta plasticidad y facilitando la interacción con otras moléculas. La unión con diversos ligandos depende del bajo grado de dispersión electrónica, ausente en la albúmina, y a diferencia de esta última, la AFP no posee sulfidrilos libres.
Importancia de la Glicobiología y las Glicoformas de AFP
Recientemente, se ha incrementado el interés por la glicobiología, que es el estudio de los glicanos (cadenas de azúcar) unidos covalentemente a proteínas. El desarrollo de nuevas tecnologías para explorar las estructuras de estas cadenas de azúcar ha abierto una nueva frontera de la biología. Los azúcares no se encuentran en la plantilla del ácido desoxirribonucleico (ADN), pero sí dependen del procesamiento de las enzimas que participan en la glicosilación, como las glicosidasas y las glicosiltransferasas, presentes en el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. Este procesamiento se efectúa tanto en individuos sanos como cuando hay alguna patología, como el hepatoma.
Las enzimas involucradas en la síntesis y catabolismo de los carbohidratos que se unen a la proteína, como las glicosiltransferasas y las glicosidasas, probablemente se puedan usar también como biomarcadores para el cáncer. Las glicoformas pueden clasificarse en subconjuntos restringidos de glicoproteínas.
Isoformas de AFP y su Relevancia Clínica
Desde los años sesenta se han usado las lectinas de plantas como valiosas herramientas en la investigación biomédica, debido a sus interacciones con los glicanos sobre superficies celulares. El uso de las lectinas ha permitido dilucidar algunas características estructurales de la porción glicosídica de la AFP. Fue en los años ochenta que se demostró la existencia de las isoformas de la AFP. De acuerdo a sus características de glicosilación y su reconocimiento por lectinas como la aglutinina de Lens culinaris (LCA), que reconoce α-manosa y es específica por reconocer estructuras N-glicosídicas en la asparagina 232 en el dominio 2 de la AFP, se han identificado 3 variantes principales de AFP. Estas 3 glicoformas son denominadas AFP-1, AFP-2 y AFP-3.
- AFP-1: No reacciona con LCA. Se presenta en hepatitis crónica, en cirrosis, y constituye una fracción grande en el total de AFP en las enfermedades no malignas del hígado.
- AFP-2: Tiene una afinidad intermedia a LCA. Deriva de los tumores de saco vitelino y puede detectarse en el suero materno durante el embarazo.
- AFP-3: Es la fracción que se une a LCA. Es un marcador tumoral en hepatoma celular y tiene un residuo adicional de α1-6 fucosa que se une a N-acetilglucosamina por medio de la enzima fucosiltransferasa 8 (Fut8), la cual es necesaria para producir el núcleo fucosilado de las AFP. Estas modificaciones parecen ser características de células cancerosas. En estudios realizados en humanos, se encontró que la AFP-3 puede detectarse en el suero de aproximadamente el 35% de los pacientes con hepatoma celular en tumores de menos de 2 cm, lo que sugiere que tiene un potencial muy rápido para detectar a distancia el crecimiento y metástasis de los hepatomas.
Además de la LCA, se han usado otras lectinas para demostrar las variantes de las AFP como Concanavalina A y Pisum savitum, específicas para D-manosa. También se han hecho estudios con las lectinas Ricinus communis y Viscum álbum, con especificidad para D-galactosa. La ausencia de estructuras glicosiladas de tipo mucina con galactosa y N-acetil-galactosamina es confirmada por la ausencia de reconocimiento de la lectina de cacahuate (PNA).
Funciones Biológicas e Inmunorregulación de la AFP
Existen diferentes estudios que apoyan que la AFP es una glicoproteína versátil, ya que participa en múltiples procesos biológicos:
- Proliferación Celular: Se ha identificado un incremento de la incorporación de marcadores radioactivos en células NIH/3T3 (fibroblastos de embrión de ratón) en presencia de AFP, sugiriendo que la AFP favorece la proliferación celular de forma dependiente de la dosis. Otro grupo usó la línea celular Bel-7402 (hepatoma celular, productora de AFP) y determinó el incremento de la proliferación celular.
- Interacción con Macrófagos: Se ha demostrado que la AFP es capaz de interactuar con los macrófagos e induce una disminución de su actividad fagocítica, de la misma forma que regula la expresión de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (Ia en el ratón).
- Evasión Inmunológica Tumoral: En 2005, mediante ensayos en co-cultivo de células BeI-7402 y Jurkat (línea celular de linfocitos T humanos), se demostró que la AFP puede promover el escape de células de hígado de la vigilancia inmunológica, ya que al bloquear la señal de la caspasa 3 en las células BeI-7402 se impide la fase de ejecución de la apoptosis y no se desencadena la interacción de Fas/Fas L, que son moléculas inductoras de la apoptosis. Hay estudios que sostienen que las células dendríticas tratadas con AFP inducen bajos niveles de IL-12 y TNF-α, un patrón de citocinas que impiden una eficiente respuesta inmune antitumoral.
AFP como Antígeno Oncofetal e Interacción con Linfocitos T Reguladores
Los antígenos oncofetales son moléculas presentes en tejidos embrionarios normales, que dejan de expresarse durante la maduración fetal. El hepatoma celular es la tercera causa de mortalidad por cáncer a nivel mundial, y uno de los problemas más importantes de salud. En la distribución geográfica se observa una mayor concentración en regiones específicas de Asia y África, donde hay una recurrencia de 150 casos por cada 100,000 habitantes.
La AFP es un antígeno oncofetal con propiedades inmunorreguladoras intrínsecas y, en el caso del carcinoma hepatocelular (HCC), es un antígeno de tumor. Se ha sugerido que en algunos tumores, tales como hepatoma celular o adenocarcinomas, entre otros, la concentración de AFP se sobreexpresa y puede activar e incrementar la expansión de células T reguladoras inducibles (LTr). Dentro de las células que conforman la respuesta inmune, los linfocitos T reguladores CD4+ CD25+FOXP3+ representan del 5 al 10% de los linfocitos TCD4+ en humanos sanos. Son una subpoblación especializada de linfocitos T que actúa suprimiendo la activación del sistema inmunitario, manteniendo así la homeostasis de este sistema y favoreciendo la tolerancia hacia autoantígenos. Resulta interesante resaltar el efecto favorecedor de la diseminación del cáncer que estas células T CD4+CD25+FOXP3+ pueden ocasionar al suprimir la respuesta inmune.
Recientemente, diferentes grupos de investigadores han aislado varios péptidos inmunodominantes (epítopos) derivados de AFP y analizado su efecto en cultivos celulares. Mizejewski propone que en la célula tumoral hay un receptor para AFP del tipo mucina. Las evidencias presentadas sugieren que la participación de la AFP como marcador en la detección de cáncer hepático es amplia, como también en los procesos inmunológicos. Esto hace pensar que existen receptores en los linfocitos T reguladores para alguna de las glicoformas de la AFP cuando esta se sobreexpresa y estimula a la población de los LTr durante la formación de un tumor. Se considera que el receptor para la AFP en el tumor no es "universal" y el sitio de N-glicosilación es un punto importante.
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