El ``genoma humano`` es la colección completa de ADN (ácido desoxirribonucleico) de un ser humano, aproximadamente 3 mil millones de pares de bases, que hace de cada individuo algo único. El ADN contiene las instrucciones para elaborar las proteínas que llevan a cabo una variedad de funciones en una célula. Un ser humano tiene billones de células, especializadas en distintas funciones en los músculos, huesos, cerebro y otros tejidos. Cada una de estas células contiene fundamentalmente la misma copia del genoma en su núcleo. Las diferencias entre las células se determinan por cómo y cuándo se activan o desactivan los distintos conjuntos de genes en cada clase de células. Por ejemplo, las células especializadas del ojo son las únicas que expresan genes que producen proteínas que pueden detectar luz, mientras que los glóbulos rojos contienen proteínas que transportan oxígeno al resto del cuerpo.
Introducción a la EPIGENÉTICA | Primeros pasos para entender este tema...
Introducción al Epigenoma
Cuando los compuestos epigenómicos se unen al ADN y modifican su función, se dice que han "marcado" el genoma. Estas marcas no cambian la secuencia del ADN; en vez de ello, cambian la manera en que las células usan las instrucciones del ADN. Algunas veces, estas marcas se pasan de una célula a otra a medida que las células se dividen. Aunque todas las células en el cuerpo contienen prácticamente el mismo genoma, el ADN marcado por los marcadores químicos en el ADN y las histonas se reorganiza cuando las células se especializan.
La palabra ``epigenética`` se refiere al estudio de los cambios heredables en la expresión de los genes sin alterar la secuencia (letras o código) del ADN. Estos mecanismos podrían compararse con la instalación eléctrica de una casa, donde el genoma sería la instalación y las marcas epigenéticas los interruptores. Dichos cambios o modificaciones epigenéticas son etiquetas químicas adheridas al ADN o a las histonas (proteínas en las cuales se ‘empaca’ el ADN) que pueden alterar la expresión de los genes. La sumatoria de todas estas marcas químicas (metilación, acetilación, etcétera) en el genoma se conoce como ``epigenoma``, y tiene amplias implicaciones en la salud y la enfermedad.
Mecanismos Epigenéticos Clave
El epigenoma está formado por "etiquetas químicas" o compuestos químicos procedentes de fuentes naturales como los alimentos, o artificiales, tales como medicinas o plaguicidas. Los mecanismos epigenéticos que actúan a nivel molecular son la metilación del ADN y la modificación de histonas, además de la acción de los microARNs.
Metilación del ADN
El primer tipo de marca, llamada ``metilación del ADN``, afecta directamente al ADN en un genoma. En este proceso, marcadores químicos llamados grupos metílicos se unen a las bases de la molécula de ADN en lugares específicos. Los grupos metílicos activan o desactivan genes al perturbar las interacciones entre el ADN y otras proteínas. Se ha descubierto que en organismos superiores, a la base citosina se le añade un grupo metilo, lo cual permite la conformación cerrada de la cromatina. Por lo tanto, un alto grado de metilación se asocia con el silenciamiento de genes. Por lo general, la metilación se da en mayor grado en las ``islas CpG`` (regiones con alta concentración de citosina y guanina) las cuales forman parte de la región promotora de los genes.
Un cuerpo muy grande de evidencias ha demostrado que la metilación aberrante del ADN está asociada con el silenciamiento no programado de los genes. Los patrones aberrantes de metilación del ADN se han encontrado de dos maneras distintas: ``hipermetilación`` e ``hipometilación``, comparado con los estándares normales. La hipermetilación es una de las mayores modificaciones epigenéticas responsable de reprimir la transcripción vía región promotora de los genes supresores de tumores. La hipometilación también ha sido implicada en el desarrollo y progresión del cáncer.
Modificación de Histonas
El segundo tipo de marca, llamada ``modificación de histonas``, afecta al ADN indirectamente. El ADN en las células está enrollado alrededor de proteínas llamadas histonas, que forman estructuras que parecen carretes, permitiendo que las larguísimas moléculas de ADN se mantengan ordenadamente en forma de cromosomas dentro del núcleo de la célula. La cromatina está conformada por una unidad básica, el nucleosoma, compuesto por histonas (H2A, H2B, H3 y H4) unidas a proteínas no histónicas. Por modificaciones postraduccionales, como la acetilación, fosforilación y metilación, se puede alterar la configuración de las histonas.
La ``acetilación`` de histonas es una de las modificaciones más frecuentes e importantes. La acetil lisina tiene menor facilidad para interaccionar con el ADN, y por lo tanto, la cromatina está menos plegada, facilitando la lectura génica. En contraste, la ``metilación`` de histonas puede alterar la estructura de la cromatina, llevando a una estructura de la cromatina cerrada y silenciación génica, puesto que puede reclutar desacetilasas.
MicroARNs (miARN)
Dentro de las marcas epigenéticas, se encuentran los ``micro ARNs (miARN)``, que son moléculas pequeñas de ARN que apagan la expresión génica al bloquear la traducción (conversión de ARN a proteína).
La Herencia Epigenética y su Impacto
El genoma se pasa de padres a sus descendientes, y de las células, cuando se dividen, a su próxima generación. Una parte del epigenoma se borra cuando los padres pasan su genoma a sus descendientes; no obstante, bajo ciertas circunstancias, algunos de los marcadores químicos en el ADN y las histonas de los óvulos y los espermatozoides pueden pasarse a la siguiente generación. La ``herencia epigenética`` resulta de la transmisión de información que no depende de secuencias de las bases nitrogenadas del ADN a través de la meiosis o mitosis.
Impronta Genómica
El genoma humano contiene dos copias de cada gen, una heredada de la madre y otra del padre. En un número pequeño de genes, solo se activa la copia de la madre; en otros, solo se activa la copia del padre. Este patrón se conoce como ``impronta genómica``. Este mecanismo se manifiesta solamente en organismos superiores y está generalmente ligado a su origen parental. Durante la gametogénesis se inicia la impronta genómica y por lo tanto esta es heredada durante la fusión de los gametos. Si existen anomalías en el silenciamiento de ciertas copias, se pueden dar cambios en el fenotipo que pueden ser resultado de enfermedades, como el caso del ``Síndrome de Beckwith-Wiedemann``, donde las dos copias del gen IGF2 están activas, produciendo tumores de gran tamaño.
Reprogramación Genómica
En etapas específicas del desarrollo embrionario, ocurre un proceso conocido como ``reprogramación genómica``, en el que las marcas epigenéticas del ADN son borradas y nuevas marcas son impresas para garantizar un desarrollo correcto del organismo. Este proceso de borrado e impresión de las marcas epigenéticas es crítico porque cualquier perturbación podría conducir a fenotipos anormales en la vida adulta, sirviendo como un mecanismo de memoria molecular que le permite a la célula 'recordar' qué es lo que sus genes deben hacer posteriormente.
Factores que Modifican el Epigenoma y la Vulnerabilidad
El patrón de marcas epigenéticas en el genoma de cada individuo puede ser alterado por el ambiente intracelular, intercelular o por agentes externos. La adición de estas etiquetas al ADN hace que unos genes se enciendan y otros se apaguen, y confiere una gran flexibilidad en la expresión del genoma.
Estilo de Vida y Medio Ambiente
El estilo de vida y los factores medioambientales (tales como fumar, la alimentación y las enfermedades infecciosas) pueden exponer a una persona a presiones que generan respuestas químicas. Estas respuestas, a su vez, a menudo producen cambios en el epigenoma, algunos de los cuales pueden ser perjudiciales. No obstante, la capacidad del epigenoma para adaptarse a las presiones de la vida parece ser necesaria para una salud humana normal.
Para entender el concepto de epigenética, pensemos en gemelos idénticos. Si durante su infancia uno se muda a una gran ciudad con altos niveles de contaminación y el otro permanece en su pequeña ciudad natal, llevando estilos de vida contrastantes (ej. uno sedentario con comida rápida, el otro activo con alimentación saludable), las diferencias en sus fenotipos (delgado vs. obeso) no se deberán a factores genéticos (al ser homocigotos), sino a cambios en la expresión de los genes como consecuencia de los ambientes particulares en los que se desarrollaron.
El Exposoma: La Suma de Exposiciones Ambientales
La epigenética desempeña un papel crucial en la relación entre la genética y el entorno. Dos conceptos fundamentales explican esta interacción: el ``exposoma``, que abarca todas las exposiciones ambientales a lo largo de la vida, y la epigenética. El exposoma incluye todos los factores externos que impactan en nuestro organismo, desde la infancia hasta la vejez. Algunos ejemplos son:
- ``Contaminación del aire``: Aumenta el riesgo de enfermedades respiratorias y cardiovasculares.
- ``Dieta inadecuada``: Contribuye a la obesidad y trastornos metabólicos.
- ``Estrés crónico``: Vinculado a disfunciones inmunológicas y enfermedades neurodegenerativas.
Aunque estos factores afectan a todas las personas, su impacto varía según la predisposición genética individual. Un ejemplo claro es el tabaquismo: fumar no solo daña los pulmones, sino que también induce cambios epigenéticos que aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares y cáncer.
Nutrición y Dieta
Existen diferentes factores nutricionales que pueden modificar, a través de mecanismos epigenéticos, la expresión de ciertos genes. Se sabe que las personas con déficit nutricional presentan alteraciones características en la metilación del ADN. Nutrientes como el folato y la colina, donantes de grupos metilo, son esenciales para la metilación del ADN. Las dietas ricas en estos nutrientes pueden tener un impacto rápido en la expresión génica (especialmente durante el desarrollo temprano) y pueden tener efectos duraderos en la vida adulta.
Múltiples investigaciones han señalado la influencia de diferentes factores nutricionales paternos y maternos en el desarrollo de características en la descendencia. Un ejemplo notable es la ``Hambruna Holandesa de 1944-1945``, donde la desnutrición severa de mujeres embarazadas resultó en hijos y nietos con mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, obesidad y diabetes en la vida adulta. En el caso contrario, niños cuyas madres tenían obesidad en el momento de la concepción presentan una mayor susceptibilidad a padecer diversas afecciones en la adultez.
Epigenética y Enfermedades Humanas
Hasta hace poco, los científicos pensaban que las enfermedades humanas eran causadas principalmente por cambios en la secuencia del ADN, agentes infecciosos o agentes medioambientales. Ahora, sin embargo, los investigadores han demostrado que cambios en el epigenoma también pueden causar, o ser el resultado de, enfermedades.
Cáncer y Cambios Epigenéticos
Los distintos tipos de ``cáncer`` son causados por cambios en el genoma, el epigenoma, o ambos. Los cambios en el epigenoma pueden activar o desactivar los genes que participan en la proliferación celular o la respuesta inmunitaria. En un tipo de tumor cerebral llamado ``glioblastoma``, los médicos han tenido éxito con el medicamento temozolomida, que destruye las células cancerosas al agregar grupos metílicos al ADN. En algunos casos, la metilación bloquea un gen que contrarresta la temozolomida. Cambios en el epigenoma también pueden activar genes que estimulan la proliferación en el cáncer de estómago, cáncer de colon y en el tipo más común de cáncer de riñón. Investigadores en la ``Red del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA)``, financiada por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), están comparando los genomas y epigenomas de células normales con los de las células cancerosas para recopilar una lista completa de posibles cambios epigenómicos que pueden producir cáncer.
Enfermedades Crónico-Degenerativas
Actualmente se sabe que el origen de algunas enfermedades no solo radica en cuestiones genéticas o infecciosas; muchas de ellas se originan por la lectura errónea del genoma debido a alteraciones en el patrón de etiquetas químicas adheridas al ADN. Es de especial importancia el tema de la ``contaminación`` pues representa un problema mundial que afecta la salud de los humanos y el medio ambiente. La exposición a sustancias tóxicas es especialmente peligrosa en etapas susceptibles de la vida como durante el embarazo, la vida neonatal o la niñez, pues es en estas etapas cuando el establecimiento de marcas epigenéticas ocurre de manera activa. La perturbación de este fino proceso puede conducir a una lectura génica errónea, llevando a la activación o inhibición equivocada de los genes, y eventualmente al desarrollo de enfermedades, a menudo con consecuencias que no aparecen de manera inmediata sino que toman años para manifestarse. Por ejemplo, un estudio mostró que monos intoxicados con dosis de plomo durante la infancia desarrollaron agregados de proteínas similares a los del Alzheimer a los 23 años, demostrando que los efectos dañinos del plomo aparecieron décadas después de la exposición.
Herencia Multigeneracional y Transgeneracional
Si las marcas epigenéticas pueden heredarse, entonces es lógico pensar que los fenotipos anormales producidos por factores externos pueden también heredarse de modo multi y transgeneracional. Es crucial entender la diferencia entre estos términos:
- ``Efecto Multigeneracional``: Se da cuando los fenotipos adquiridos (por ejemplo, enfermedad) por los descendientes se producen mediante exposición directa de la madre embarazada (generación F0), afectando directamente a sus hijos (F1) y nietos (F2) que estaban en desarrollo.
- ``Efecto Transgeneracional``: Ocurre cuando los fenotipos se transmiten a generaciones que no estuvieron directamente expuestas al factor ambiental inicial (ej. F3, F4 en adelante).
Uno de los primeros estudios que determinó los efectos transgeneracionales producidos por exposición a sustancias tóxicas fue un estudio en el que se expusieron ratas gestantes (F0) a la ``vinclozolina`` (un fungicida), observando efectos colaterales en la fertilidad de las generaciones siguientes (F2, F3 y F4) de ratas macho adultas. Un número creciente de estudios ha mostrado que los ``disruptores endócrinos`` como el ``DDT`` y el ``BPA`` (bisfenol A) producen efectos transgeneracionales en animales de experimentación. La exposición al insecticida DDT es capaz de producir obesidad en la descendencia de ratas expuestas, sugiriendo que exposiciones pasadas al DDT podrían estar contribuyendo con el problema actual de obesidad en México.
Estudios epidemiológicos, como el que se dio a raíz de la Hambruna Holandesa de 1944, dejan claro que las alteraciones fenotípicas causadas por un ambiente estresante durante etapas críticas del desarrollo pueden ser transmitidas entre generaciones. Así mismo, la exposición a ``dietilestilbestrol (DES)``, un fármaco estrogénico, produjo daños reproductivos en personas expuestas y su descendencia, indicando que situaciones adversas en etapas críticas de la vida pueden causar alteraciones multigeneracionales.
Implicaciones y Recomendaciones
Los escasos datos que sustentan los efectos transgeneracionales en humanos se deben a que estos estudios requieren de muchos años de evaluación. No obstante, los estudios en animales son contundentes y arrojan datos particularmente alarmantes para países en vías de desarrollo. Las políticas nacionales deben enfocarse en la problemática actual de contaminación para prevenir daños a la salud en generaciones actuales y futuras. Es necesario establecer programas regulatorios para el uso de compuestos químicos, como el BPA empleado en la manufactura de plásticos, pues en los recién nacidos ocurre regulación epigenética activa, representando una ventana de susceptibilidad. La regulación actual del DDT debe ser revisada, ya que en comunidades rurales continúa usándose clandestinamente. Es recomendable también establecer programas de concientización enfocados a agricultores y sus familias.
La ``herencia transgeneracional`` sugiere que nuestras acciones impactan la salud de nuestras futuras generaciones.
Avances y Futuro de la Epigenómica
La epigenómica se ha convertido en una parte vital de los trabajos para entender mejor el cuerpo humano y mejorar la salud humana. Como parte del proyecto de la ``Enciclopedia de los Elementos del ADN (ENCODE)``, cuyo objetivo es catalogar las partes funcionales del genoma, el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano está financiando a investigadores para elaborar mapas epigenómicos de varios tipos de células.
Tecnologías Emergentes
``RIMS-seq2`` (Reduced Integration of Methylation and Sequencing 2) es una técnica relativamente nueva y de alto rendimiento que se cataloga como una herramienta revolucionaria para estudios multiómicos, gracias a su capacidad para capturar información genética y epigenética simultáneamente. La técnica introduce una desaminación controlada de la 5-metilcitosina (m5C), la misma que se realiza mediante un tratamiento alcalino térmico que convierte una fracción de las m5C en timina.
Medicina Personalizada
Los avances en epigenética han permitido identificar biomarcadores que facilitan la detección temprana de enfermedades y el diseño de terapias personalizadas. La epigenética demuestra que muchos cambios biológicos son reversibles y que un estilo de vida saludable puede optimizar la expresión génica, reduciendo el riesgo de enfermedades. En la era de la medicina personalizada, la prevención y el tratamiento deben basarse en la interacción única de cada persona con su entorno.
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