El envejecimiento es un proceso natural que no implica un estado de enfermedad, aunque su velocidad es variable y depende del comportamiento individual, factores ambientales y genéticos. Estos últimos aportan aproximadamente un 30% a la longevidad humana. El envejecimiento poblacional es una realidad en casi todos los países del mundo. Por ejemplo, en México, entre 1970 y 2023, el porcentaje de adultos mayores se incrementó a más del doble, pasando del 4% al 10% de la población total. Se espera que esta tendencia continúe, alcanzando el 21.1% de la población mundial en 2050, con más de 2 mil millones de personas mayores de 60 años. Por primera vez en la historia, se prevé que en 2047 el número de personas mayores exceda el número de niños, según la Organización Mundial de la Salud (OMS).
La Barrera Hematoencefálica: Guardián del Cerebro
La barrera hematoencefálica (BHE) es una estructura celular altamente selectiva, compuesta por una red de vasos sanguíneos y tejido integrado por células endoteliales estrechamente unidas. Su principal función es evitar que sustancias dañinas y algunas moléculas, especialmente las de gran tamaño, pasen de la sangre al sistema nervioso central, protegiendo así el encéfalo y controlando el entorno de las células cerebrales para favorecer su supervivencia.
En personas sanas, esta "muralla" celular ayuda a eliminar proteínas como la beta-amiloide. Está formada por vasos sanguíneos y diversos tipos de células, siendo las células endoteliales las que, al llegar al cerebro, adoptan una distribución espacial más densa, formando una especie de red estrecha.
Alteraciones de la Barrera Hematoencefálica en el Envejecimiento
Durante el envejecimiento, la barrera hematoencefálica experimenta alteraciones anatómicas y funcionales que pueden afectar su desempeño protector.
Cambios Anatómicos y Microvasculares
Las investigaciones realizadas en animales envejecidos muestran un incremento en la tortuosidad en los vasos grandes, como las arterias cerebrales. Esto se ha observado mediante técnicas como la angiografía por tomografía de coherencia óptica realizada a través de una ventana craneal. En cuanto a los microvasos, imágenes obtenidas por microscopía de dos fotones han revelado una reducción en el número de bifurcaciones y de ramificaciones, así como en la longitud de los capilares, lo que se traduce en una menor densidad capilar.
El envejecimiento conduce a alteraciones en la vasculatura cerebral, como el aumento en la tortuosidad y la disminución en el número de capilares, provocando una reducción del flujo sanguíneo.
Disfunción y Permeabilidad
También se ha descrito una disrupción de leve a moderada de la BHE en el envejecimiento, es decir, un paso de moléculas de la sangre al cerebro que no ocurre en los animales jóvenes. Esto se demostró en estudios donde, tras inyectar tintes fluorescentes de diferentes tamaños, se encontró que el tinte de mayor tamaño (dextrán de 40kDa) no pasaba, mientras que los tintes de menor tamaño (dextrán de 3kDa) sí atraviesan la BHE. Además, la pérdida de uniones estrechas causa la entrada de moléculas proinflamatorias, alterando la homeostasis del cerebro.
Inflammaging y Neuroinflamación
Por otra parte, se han observado cambios en la secreción de algunas moléculas proinflamatorias dentro del cerebro asociados al envejecimiento. Las investigaciones realizadas para estudiar estos cambios van de la mano del concepto de “inflammaging” o inflamación por envejecimiento, que se refiere a un proceso inflamatorio crónico de baja intensidad que se desarrolla durante el envejecimiento natural de un individuo. Si bien el “inflammaging” ocurre en todo el cuerpo, cuando lo hace en el Sistema Nervioso Central (SNC) puede tener efectos muy particulares.
La secreción de estas moléculas es relevante ya que provocan activación glial, lo que a su vez favorece un incremento en la secreción de más moléculas proinflamatorias que siguen produciendo más activación glial. Esto puede derivar en un círculo vicioso de inflamación en el SNC. Esta inflamación ocurre con el fin de que el cerebro regrese a su estado basal natural, un proceso conocido como homeostasis, que es la capacidad de los organismos de mantener un ambiente interno estable y relativamente constante. Por su parte, durante la inflamación sistémica, se producen una serie de respuestas cerebrales, un conjunto de cambios fisiológicos y conductuales.
El proceso de envejecimiento lleva implícito una disminución de las reservas de todos los sistemas, lo que incrementa el riesgo de complicaciones. El anciano es muy sensible a la isquemia y a la hipoxia, y su capacidad de respuesta a los distintos medicamentos utilizados es lenta. Si a esto se suma la atenuación de los mecanismos de autorregulación, sobre todo los vasculocerebrales, es fácil comprender la alta nocividad que puede tener el sangramiento transoperatorio y el edema cerebral. Estos cambios neuroanatómicos, neurofisiológicos y en la barrera hematoencefálica durante el envejecimiento fisiológico aumentan la susceptibilidad del encéfalo.
La Barrera Hematoencefálica y la Enfermedad de Alzheimer
Alzheimer: Un Vistazo General
El alzhéimer es el tipo de demencia más frecuente, representando entre un 60% y un 70% de los casos, según la OMS. Solo en España, por ejemplo, unas 800.000 personas están diagnosticadas con este trastorno, que afecta sobre todo a mujeres. Desde su descubrimiento en 1901, se ha intentado sin éxito conseguir una cura, en gran parte porque no tiene una única causa. Por el contrario, se han identificado muchos factores que pueden fomentar su desarrollo. Solo el 5% de los casos se asocian a causas genéticas (alzhéimer familiar); en el 95% restante (alzhéimer esporádico) no se sabe exactamente su causa. Entre algunos de los factores identificados destacan la acumulación de placas de proteína beta-amiloide (capaces de alterar la comunicación entre neuronas), los ovillos neurofibrilares de proteína TAU (acumulaciones anómalas en las neuronas) y la neuroinflamación cerebral.
El Rol Crucial de la BHE en el Alzheimer
Se ha constatado que la barrera hematoencefálica puede jugar un papel fundamental en el inicio y progresión del alzhéimer. En pacientes con alzhéimer, la BHE no realiza bien su función de limpieza, lo que conlleva a que la proteína beta-amiloide se acumule en forma de placas.
Investigaciones Recientes y Nuevas Vías Terapéuticas
Receptores LRP1 y Eliminación de Beta-amiloide
Un estudio reciente publicado en la revista Nature exploró el papel de la barrera hematoencefálica en el alzhéimer. Los autores encontraron que los receptores LRP1, presentes en células de esta estructura, cumplen un rol importante en la eliminación de beta-amiloide. Así, la menor actividad de los receptores LRP1 está estrechamente relacionada con la disfunción de la barrera y el déficit cognitivo. Los investigadores sintetizaron unas moléculas, llamadas A40-POs, que ayudan a mantener el equilibrio de receptores LRP1 con el fin de "reprogramar" la barrera para que cumpliera su función de eliminar beta-amiloide. Para llevar a cabo su investigación, usaron un modelo de ratón con alzhéimer (el APP/PS1) y tomaron ejemplares de roedores sanos como controles. Los resultados fueron sorprendentes: el tratamiento produjo una rápida eliminación de casi la mitad del beta-amiloide, permitiendo recuperar la estructura de la barrera cerebral en un 78%.
Sin embargo, estos resultados deben ser tomados con cautela. No todos los ensayos llevados a cabo con éxito en roedores son extrapolables al ser humano. Cada año se prueban cientos de moléculas que funcionan en animales, pero que no tienen los mismos resultados en personas o los tienen acompañados de efectos secundarios graves. El tiempo medio requerido para comercializar un fármaco es de más de 10 años, y en el caso del alzhéimer, han pasado periodos de más de 20 años sin que haya salido al mercado un tratamiento nuevo.
Firmas Moleculares de Disfunción de la BHE en Alzheimer
Investigadores y colaboradores de Mayo Clinic han descubierto firmas moleculares únicas de disfunción de la barrera hematoencefálica que podrían apuntar a nuevas formas de diagnosticar y tratar la enfermedad de Alzheimer. Estas firmas tienen un alto potencial para convertirse en nuevos biomarcadores que capturan los cambios cerebrales en la enfermedad de Alzheimer. El equipo de investigación analizó tejido cerebral humano y se centró en las células vasculares cerebrales. Descubrieron que las muestras de pacientes con alzhéimer exhibían una comunicación alterada entre estas células, mediadas por un par de moléculas conocidas como VEGFA, que estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos, y SMAD3, que desempeña un papel clave en las respuestas celulares al entorno externo. Los donantes con niveles más altos de SMAD3 en la sangre tuvieron menos daño vascular y mejores resultados relacionados con la enfermedad de Alzheimer, según los investigadores. Esta investigación forma parte de una subvención federal de apoyo a proyectos que identifican blancos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Conclusión: Hacia una Comprensión Integral
Después de más de un siglo de investigación alrededor de la enfermedad de Alzheimer y los procesos de envejecimiento, todavía queda mucho por saber. Sin embargo, estudios como los comentados ayudan a entender mejor los entresijos del cerebro anciano y tener un mejor conocimiento de los mecanismos involucrados en el desarrollo de patologías, lo que permite diseñar nuevas terapias y estrategias para preservar la salud cerebral en la población de edad avanzada.
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