Gammapatía Monoclonal en Personas de Edad Avanzada

Introducción a las Gammapatías Monoclonales

Las gammapatías monoclonales, también conocidas como discrasias de células plasmáticas o paraproteinemias, hacen referencia a un grupo heterogéneo de entidades caracterizadas por la presencia de una proteína monoclonal detectable en sangre y/u orina, denominada paraproteína o componente monoclonal (CM).

Esta proteína es originada por la proliferación clonal de un tipo de linfocito B maduro, llamado célula plasmática (CP), generalmente en la médula ósea. Las células plasmáticas surgen de los linfocitos B (células B), un tipo de glóbulo blanco que se forma en la médula ósea. Por lo general, cuando las bacterias o los virus entran al cuerpo, algunas de las células B se convierten en células plasmáticas. Las células plasmáticas producen anticuerpos que sirven para combatir las bacterias y los virus, e impedir las infecciones y enfermedades.

Las gammapatías monoclonales y los síndromes mielodisplásicos son dos entidades que aparecen con más frecuencia en la edad avanzada. Aproximadamente el 3% de los individuos mayores de 70 años en los países occidentales tienen una gammapatía monoclonal, y esta prevalencia aumenta con la edad. En personas mayores de 80 años, aproximadamente el 15% presenta una proteína M. Es más común en hombres que en mujeres y de dos a tres veces mayor en personas de ascendencia africana en comparación con los caucásicos. La edad media al diagnóstico es de 70 años, y menos del 2% de los pacientes son diagnosticados antes de los 40 años.

Estas proteínas monoclonales circulantes pueden detectarse tanto en entidades asintomáticas con alta prevalencia, como la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), como en estadios más avanzados y menos frecuentes, de carácter maligno, como el mieloma múltiple (MM), la amiloidosis AL o la macroglobulinemia de Waldenström.

Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI)

La GMSI es una condición en la que se halla una proteína M en la sangre sin que cause problemas por sí sola. Suele detectarse durante exámenes rutinarios en pacientes aparentemente normales o durante la evaluación de otros procesos no relacionados. La mayoría de las personas con GMSI no suelen tener síntomas.

Según los criterios diagnósticos del International Myeloma Working Group (IMWG) del año 2014, para el diagnóstico de GMSI se requieren:

• La detección en suero de un componente monoclonal (CM) inferior a 3 g/dl.
• Una infiltración de menos del 10% de células plasmáticas clonales (CPc) en médula ósea (MO).
• La ausencia de eventos definitorios de mieloma (EDM).

Dentro de los EDM se incluyen tanto la sintomatología CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones óseas) como biomarcadores de malignidad (infiltración de la MO por 60% o más de CPc, ratio cadena ligera libre alterada/no alterada superior a 100 siendo la afecta ≥ 100 mg/L o presencia de más de 1 lesión focal ≥5 mm en la resonancia magnética).

La GMSI no es cancerosa, pero se puede volver cancerosa con el tiempo. El término "gammapatía monoclonal benigna" es erróneo, porque en el momento del diagnóstico no se sabe si el proceso malignizará o no. El problema es que algunas personas que tienen esta proteína anormal en la sangre, con el pasar del tiempo pueden desarrollar ciertas formas de cáncer de la sangre.

Causas y Factores de Riesgo

Los expertos no saben la causa exacta de la GMSI, pero se piensa que es multifactorial, asociada con los efectos de múltiples genes y factores ambientales. Se cree que intervienen infecciones crónicas, estímulos antigénicos persistentes, disfunciones inmunológicas y ciertas exposiciones químicas o radiológicas. La edad avanzada es el principal factor de riesgo, siendo más común en personas mayores de 50 años. Otros factores de riesgo incluyen la raza (personas de piel negra y con ascendencia africana tienen un riesgo más alto) y antecedentes familiares.

Diagnóstico de la Gammapatía Monoclonal

El diagnóstico de una gammapatía monoclonal requiere una serie de pruebas para identificar la proteína M y evaluar su impacto. El proteinograma se revela como una determinación de bajo costo que debería ser incluida en el estudio sistemático de un anciano hospitalizado, ya que a través de él se obtiene información del estado nutricional, reactantes de fase aguda, disgammaglobulinemias y sobre la existencia de paraproteinemias.

Métodos de Detección e Identificación

• Electroforesis de proteínas en suero y orina (UPEP): Es el método preferido de screening rápido y sensible. La inmunoglobulina monoclonal suele identificarse por un pico alto y delgado en la región beta o en la gamma, y más rara vez, en la región de la globulina alfa 2. Un aumento policlonal, por el contrario, produce una banda ancha en la región gamma. Sin embargo, la sensibilidad de esta prueba disminuye cuando el componente M es IgA, debido a su tendencia a migrar cerca de la posición Beta/Alfa 2 del proteinograma, solapándose con otras proteínas y dificultando su detección.
• Inmunofijación (IFE) o inmunoelectroforesis en suero y orina: Prueba de diagnóstico de elección para identificar el tipo exacto de inmunoglobulina predominante (tipo de cadena pesada y ligera: IgG, IgE o IgM, kappa o lambda). Se realiza una vez detectado el pico monoclonal mediante electroforesis o cuando persista la sospecha de gammapatía monoclonal a pesar de una electroforesis no diagnóstica. Si la sospecha clínica de mieloma es alta, a pesar de una electroforesis normal, debería realizarse también inmunofijación.
• Ensayo de cadenas ligeras libres en suero (FLC): Mide la cantidad de cadenas ligeras (kappa y lambda) en la sangre. Un alto nivel de cadenas ligeras, especialmente un índice alterado (donde un tipo es más común que el otro, diferente a 1:1), puede ser un signo de mieloma o amiloidosis de cadenas ligeras. Es bueno para saber cuáles son los pacientes que tienen riesgo alto o bajo de progresión.
• Mediciones cuantitativas de inmunoglobulina: Miden los niveles sanguíneos de los diferentes anticuerpos (IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM) para determinar si cualquiera está anormalmente alta o baja. La mayoría de las veces la proteína M aumentada es del tipo IgG o IgA y en 15-20% de los casos es del tipo IgM.

Pruebas Complementarias para Evaluación y Pronóstico

• Pruebas de beta-2 microglobulina y proteína C-reactiva: La beta-2 microglobulina es una proteína producida por células malignas y puede ser un indicador útil del pronóstico del paciente. La albúmina y el calcio en sangre también son importantes.
• Aspirado y biopsia de médula ósea: Consiste en la extracción de una muestra de médula ósea y un trozo pequeño de hueso, generalmente de la cadera. El examen histológico de la médula ósea y el porcentaje de células plasmáticas son cruciales para el diagnóstico y estadificación. Es una exploración poco invasiva que puede aportar valiosa información diagnóstica en el estudio de pacientes con bandas monoclonales y anemias macrocíticas.
  • Análisis citogenético y Hibridación Fluorescente in Situ (FISH): Examinan los cromosomas en las células de la médula ósea para detectar cambios (rotos, en otro orden, faltantes o sobrantes) que puedan indicar cáncer y su pronóstico.
  • Citometría de flujo: Mide el número y características de las células, incluyendo marcadores tumorales en la superficie celular, útil para diagnosticar y tratar ciertos tipos de cáncer hematológico.
• Estudios bioquímicos de la sangre: Miden las cantidades de sustancias como el calcio o la albúmina, cuyos valores anormales pueden ser signo de enfermedad.
• Análisis de orina de 24 horas: Recoge orina durante 24 horas para medir sustancias, siendo una cantidad anormalmente alta de proteína (proteinuria) un signo de mieloma múltiple.
• Estudios de imagen:
  • Serie del esqueleto: Radiografías de todos los huesos del cuerpo para encontrar áreas donde el hueso está dañado (lesiones líticas).
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM): Para crear imágenes detalladas de áreas del interior del cuerpo, como la médula ósea, y encontrar daños óseos, especialmente en la columna vertebral y la pelvis.
  • Tomografía por emisión de positrones (TEP) y Tomografía computarizada (TC) o TEP-TC: Procedimientos para encontrar células de tumores malignos y obtener imágenes detalladas de órganos y tejidos.

Manejo y Seguimiento de la GMSI

Si no hay síntomas, no se necesita tratamiento específico para la GMSI. Sin embargo, el riesgo de progresión a mieloma múltiple u otro tipo de problema está presente durante el resto de la vida del paciente, por lo que es esencial una evaluación rutinaria. Las personas recientemente diagnosticadas con GMSI deben ser chequeadas después de 3 meses, y si los valores de proteína M son estables, se chequean de 6 en 6 meses o anualmente, para detectar señales y síntomas de algún problema (como dolor en los huesos, fatiga inexplicada, sangramientos) y asegurar que los niveles de la proteína M no han aumentado.

Factores Predictivos de Progresión a Malignización

Ninguno de los hallazgos encontrados en el momento del diagnóstico de la GMSI permite distinguir entre los pacientes con posibilidad de permanecer estables y aquellos en los que se producirá una evolución a malignización. Sin embargo, varios factores se han identificado como predictores:

• El tamaño de la proteína monoclonal: Cuanto mayor es la cantidad de proteína monoclonal detectada, mayor es el porcentaje de progresión a enfermedad de células plasmáticas. Si el pico es ≤ 0,5 g/dl, el porcentaje de progresión a mieloma múltiple a los 10 años se aproxima al 5%, y tras 20 años de seguimiento, al 15%. Por el contrario, si el pico monoclonal es de 3,0 g/dl, la progresión a mieloma múltiple a los 10 años será próxima al 35%, y a los 20 años, al 65%.
• El tipo de inmunoglobulina: Los pacientes con pico monoclonal IgM o IgA tienen un mayor riesgo de progresión en comparación con aquellos con proteína IgG. La GMSI en la que predomina la IgM suele progresar a linfoma o a macroglobulinemia de Waldenström, mientras que la tipo IgA o IgG suelen progresar a mieloma múltiple, amiloidosis AL u otros procesos relacionados con las células plasmáticas.
• La proporción de células plasmáticas de la médula ósea: La presencia de más de un 5% de células plasmáticas en la médula ósea es un factor de riesgo independiente para la progresión.
• Otros factores: La presencia de proteinuria de Bence Jones y la elevación de la VSG (velocidad de sedimentación globular) son factores independientes de progresión.

Gammapatía Monoclonal de Significancia Clínica (GMSC)

La GMSC aparece cuando las proteínas M, aunque no cumplen criterios de mieloma múltiple u otras neoplasias, causan enfermedades en los tejidos y alteran la funcionalidad de los órganos. Las personas con GMSI tienen un riesgo más alto para osteoporosis (disminución del tejido óseo), mayor riesgo de infecciones debido a la inmunodepresión, y un riesgo aumentado para tromboembolia (coágulos que circulan en el torrente sanguíneo).

Gammapatías Monoclonales Malignas y Síndromes Asociados

Mieloma Múltiple (MM)

El mieloma múltiple es un cáncer de células plasmáticas anormales que se acumulan en la médula ósea y forman tumores en muchos huesos del cuerpo. Las células plasmáticas anormales elaboran proteína M, que el cuerpo no necesita y no ayuda a combatir infecciones. A medida que aumenta la cantidad de células de mieloma múltiple, se elaboran más anticuerpos, lo que puede espesar la sangre y evitar que la médula ósea elabore suficientes células sanguíneas sanas (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas).

En ocasiones, el mieloma múltiple no causa ningún signo ni síntoma, lo que se denomina mieloma múltiple latente. Los signos y síntomas en ocasiones obedecen a un mieloma múltiple u otras afecciones. En casos poco frecuentes, el mieloma múltiple hace que fallen los nervios periféricos y los órganos, posiblemente debido a una afección llamada amiloidosis.

Plasmocitoma

Las células plasmáticas anormales se acumulan en un solo lugar y forman un tumor llamado plasmocitoma. A veces, el plasmocitoma se cura.

• Plasmocitoma solitario de hueso: Se encuentra un tumor de células plasmáticas en un hueso; menos del 10% de la médula ósea se compone de células plasmáticas y no hay otros signos de cáncer. A menudo se vuelve mieloma múltiple.
• Plasmocitoma extramedular: Se encuentra un tumor de células plasmáticas en el tejido blando, pero no en el hueso ni en la médula ósea. En el hueso, puede causar dolor o fracturas; en el tejido blando, puede presionar contra áreas cercanas y causar dolor u otros problemas.

Macroglobulinemia de Waldenström

Es un cáncer de células plasmáticas que produce proteínas M en exceso, específicamente del tipo IgM. La GMSI tipo IgM suele progresar a esta condición o a linfoma.

Amiloidosis AL (de cadena ligera)

Es la acumulación de proteínas derivadas de las proteínas M, que pueden depositarse en diversos órganos y causar disfunción.

Síndrome POEMS

Este síndrome consiste en la asociación de Polineuropatía, Organomegalia, Endocrinopatía, pico Monoclonal (IgA o IgG tipo lambda en el 75% de los casos) y cambios en la piel (Skin). La polineuropatía, ascendente y simétrica, suele ser el síntoma de presentación. Los criterios diagnósticos incluyen una polineuropatía y una alteración monoclonal por proliferación de células plasmáticas.

Crioglobulinemia

La crioglobulinemia es una forma especial de vasculitis sistémica, en la mayoría de los casos de etiología desconocida (enfermedad de las crioaglutininas idiopática), y es especialmente típica de personas de edad avanzada. La crioglobulinemia mixta tipo II está ampliamente causada por el virus de la hepatitis C (VHC), siendo también la causa principal de los 3 tipos de crioglobulinemias. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son la púrpura no palpable en extremidades inferiores, úlceras secundarias a la trombosis intravascular en dedos, y otras vasculitis asintomáticas o severas que afectan múltiples órganos.

Síndromes Mielodisplásicos (SMD) y Gammapatía Monoclonal

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) aparecen más frecuentemente en pacientes de edad avanzada, y su forma de presentación es variable (citopenias, infecciones, hemorragias) o incluso un hallazgo analítico casual. No es frecuente que ambas entidades (SMD y gammapatía monoclonal) aparezcan en el mismo paciente, pero existen casos descritos. Por ejemplo, un paciente de 83 años con una banda monoclonal IgG lambda conocida durante 25 años, que presentó una transformación mielomatosa asociada a una anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y posteriormente evolucionó a una leucemia aguda. Las anomalías del cromosoma 7, encontradas en alrededor del 1% de los SMD, se asocian a un peor pronóstico.

La presencia de una banda monoclonal no necesariamente implica la coexistencia de enfermedad activa. No obstante, la aparición de infecciones graves repetidas debe alertar de la posibilidad de una entidad subyacente que origine una inmunodepresión, como los SMD y la gammapatía monoclonal.

Tratamiento de las Neoplasias de Células Plasmáticas

Para las neoplasias de células plasmáticas malignas, hay diferentes tipos de tratamiento disponibles. En los últimos 20 años, los hematólogos han logrado triplicar la vida media de los enfermos con gammapatías monoclonales.

• Quimioterapia: Utiliza medicamentos para destruir o impedir la multiplicación de células cancerosas.
• Terapia dirigida: Usa medicamentos u otras sustancias para identificar y atacar células cancerosas específicas, causando menos daño a las células normales.
  • Inhibidores del proteasoma: Impiden la acción de los proteasomas en las células cancerosas, lo que lleva a la acumulación de proteínas y la destrucción de la célula.
  • Anticuerpos monoclonales: Proteínas del sistema inmunitario producidas en laboratorio que se adhieren a dianas específicas en las células cancerosas para destruirlas, bloquear su multiplicación o impedir su diseminación (ej. daratumumab, elotuzumab, denosumab).
  • Inhibidores de BCL2: Bloquean la proteína BCL2, lo que puede destruir células cancerosas o hacerlas más sensibles a otros medicamentos.
• Administración de dosis altas de quimioterapia seguida de trasplante de células madre: Tratamiento para reemplazar las células formadoras de sangre sanas que también son destruidas por la quimioterapia. Las células madre pueden ser del propio paciente (autógeno) o de un donante (alogénico).
• Inmunoterapia: Usa el sistema inmunitario del paciente para combatir el cáncer, mediante sustancias elaboradas por el cuerpo o en un laboratorio.
  • Inmunomoduladores: Ej. talidomida, lenalidomida, pomalidomida.
  • Terapia de células T con CAR (Chimeric Antigen Receptor): Las células T del paciente se modifican para atacar las células cancerosas.

El futuro se orienta hacia una medicina de precisión, basada en el perfil genómico y molecular de cada paciente. La detección de enfermedad mínima residual (EMR), la identificación de nuevas dianas terapéuticas y la integración de herramientas de inteligencia artificial permitirán tratamientos más personalizados y eficaces.

Impacto en el Anciano y Enfoque Multidisciplinar

Frecuentemente, el modo de aparición de las enfermedades en los ancianos difiere de otros grupos de menor edad y se caracteriza por la coexistencia de diferentes procesos, así como por una manifestación clínica menos florida (el motivo de consulta puede ser deterioro del estado general, febrícula e incontinencia). La discapacidad y la pérdida funcional son hallazgos frecuentes en la población anciana, y este proceso se agrava de forma exponencial con la hospitalización. Un deterioro funcional grave y la emaciación pueden ser interpretados como reactivos a procesos infecciosos y la proteinuria, agravados por el encamamiento.

El impacto que estas enfermedades pueden originar en el anciano conlleva la intervención de un equipo multidisciplinar (geriatra, hematólogo, fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, trabajador social...) desarrollando la especialidad geriátrica en toda su extensión. Las Unidades de Convalecencia o de Media Estancia son una herramienta eficaz en la rehabilitación y recuperación de la autonomía perdida en pacientes tras un proceso agudo con pérdida funcional grave, evitando el traslado al domicilio con gran dependencia y permitiendo un enfoque integral a la asistencia, lo que repercute en una mejora de la calidad de vida del anciano.

Es fundamental el seguimiento clínico de estas enfermedades, incluso en fases asintomáticas, para detectar precozmente signos de progresión y complicaciones como infecciones graves repetidas, las cuales deben alertar al geriatra sobre una posible inmunodepresión subyacente.

Recursos y Apoyo

Los grupos de apoyo y las organizaciones de ayuda pueden ser de utilidad para conectarse con otros pacientes y familias, y pueden proporcionar servicios valiosos. Muchos proporcionan información centrada en el paciente, e impulsan la investigación para desarrollar mejores tratamientos y encontrar posibles curas. Pueden ayudar a encontrar estudios de investigación y otros recursos y servicios relevantes. Muchas organizaciones también tienen asesores médicos expertos o pueden proporcionar listas de médicos y/o clínicas.

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