La discapacidad intelectual (DI), antes conocida como retraso mental, constituye probablemente el diagnóstico que incluye el conjunto más heterogéneo de condiciones. Las personas con DI tienen en común un funcionamiento intelectual significativamente inferior a la media y limitaciones en las actividades de vida diaria. Sin embargo, el rango de afectación intelectual puede ir desde leve a profunda, y las necesidades de soporte varían desde intermitentes hasta generalizadas. El funcionamiento intelectual y los soportes necesarios presentan una alta correlación, de modo que a mayor limitación intelectual, más soportes se requerirán.
Este entendimiento está determinado, en gran parte, por el paradigma actual de definición de discapacidad intelectual, que subraya que la DI no es una enfermedad, y que todas las personas con discapacidad intelectual tienen posibilidades de progresar con los apoyos adecuados. Sin embargo, es fundamental comprender que en el origen de la discapacidad intelectual existen alteraciones en la arquitectura o funcionamiento cerebral que pueden cursar con comorbilidad neuropsiquiátrica. El estudio de estas alteraciones y sus causas no debe implicar la estigmatización de las personas que las presentan.
La DI es un trastorno del desarrollo neurológico caracterizado por deficiencias en el funcionamiento intelectual y en las habilidades adaptativas en los dominios conceptual, social y práctico. Las limitaciones de las funciones intelectuales incluyen el razonamiento, la resolución de problemas, la planificación, el pensamiento abstracto, el juicio, el aprendizaje académico y el aprendizaje a partir de la experiencia. Las limitaciones adaptativas producen un fracaso en el cumplimiento de los estándares de desarrollo y socioculturales para la autonomía personal y la responsabilidad social. Su inicio tiene lugar durante el periodo del desarrollo, afectando aproximadamente al 1-3% de la población general y siendo significativamente más común en hombres que en mujeres.
Etiología de la Discapacidad Intelectual: Una Visión General
La inteligencia depende tanto de factores genéticos como ambientales. Los niños nacidos de padres con discapacidad intelectual tienen un mayor riesgo de desarrollar una serie de discapacidades del desarrollo, aunque la transmisión genética evidente de la discapacidad intelectual es inusual. Los déficits del lenguaje y las aptitudes personales-sociales también pueden deberse a problemas emocionales, privación ambiental, trastornos de aprendizaje o sordera, más que a una discapacidad intelectual.
En el estudio de la etiología de la DI, González et al. informan que, a pesar de los avances en genética, neuroimagen y enfermedades metabólicas, aproximadamente la mitad de los niños con DI permanecen sin un diagnóstico etiológico. Se estima una base genética en un 40% de los casos, teratógenos ambientales y prematuridad en un 20%, enfermedades metabólicas en un 1-5%, y causas multifactoriales en un 3-12%.
Existen cuatro categorías principales de factores que pueden influir en el desarrollo de la discapacidad intelectual antes, durante o después del nacimiento de un niño:
- Trastornos genéticos: Causados por genes anormales heredados de los padres, errores en la combinación de genes, o mutaciones espontáneas. Ejemplos incluyen el síndrome del X Frágil, la fenilcetonuria y el síndrome de Lesch-Nyhan.
- Trastornos cromosómicos: Ocurren durante el proceso de disposición de los cromosomas. El síndrome de Down, causado por una copia extra del cromosoma 21, es el trastorno cromosómico más frecuente que causa DI.
- Causas biológicas y orgánicas: Aparecen antes, durante o después del nacimiento.
- Factores prenatales: Incluyen infecciones maternas como el sarampión y la rubeola durante el embarazo, así como el consumo de toxinas o ciertos medicamentos.
- Factores perinatales: Durante el alumbramiento, pueden ser la exposición a toxinas o infecciones (como el herpes genital), la presión excesiva en la cabeza o la asfixia.
- Factores posnatales: La desnutrición y la privación ambiental (ausencia del apoyo físico, emocional y cognitivo requerido para el crecimiento, el desarrollo y la adaptación social) durante la lactancia y la primera infancia pueden ser las causas más frecuentes de DI en todo el mundo.
- Problemas de salud: Algunas enfermedades como la tos convulsiva, la varicela, las encefalitis (incluida la neuroencefalopatía asociada a VIH) o las meningitis (p. ej., infecciones neumocócicas, infección por Haemophilus influenzae), intoxicaciones (p. ej., plomo, mercurio) y los accidentes que provocan lesiones craneoencefálicas graves o asfixia, pueden causar discapacidad intelectual.
Los trastornos del neurodesarrollo son condiciones neurológicas que aparecen en la primera infancia, generalmente antes de la edad escolar, y afectan el desarrollo del funcionamiento personal, social, académico y/o laboral.
Avances en el Diagnóstico Genético
El diagnóstico de la discapacidad intelectual implica una evaluación exhaustiva del desarrollo y la inteligencia. Una vez establecido el diagnóstico, deben realizarse esfuerzos para determinar la causa, que a menudo incluye imágenes del sistema nervioso central y pruebas genéticas y metabólicas. La determinación precisa de la causa puede permitir un pronóstico de desarrollo, sugerir planes para programas educacionales y de entrenamiento, ayudar en el asesoramiento genético y aliviar el sentimiento de culpa de los padres.
Evaluación Clínica y Estudios Iniciales
Los antecedentes familiares, una historia clínica detallada que precise la dismorfología y el examen neurológico son fundamentales para establecer o sospechar un diagnóstico. En dos tercios de los casos, estos datos pueden guiar el proceso, y en los restantes, las pruebas de barrido pueden confirmar una etiología. El orden de los estudios se guía por la clínica:
- Cariotipo: Si se sospecha de cromosomopatía.
- Neuroimagen (RM craneal): Si existe una alteración en el examen neurológico, revelando malformaciones del SNC, hidrocefalia tratable o malformaciones encefálicas más graves.
- Estudios genéticos específicos o neurometabólicos: Para confirmar la presunción clínica.
El rendimiento diagnóstico estimado de las diferentes técnicas ha evolucionado. Tradicionalmente, el cariotipo tiene un rendimiento del 9%, el X frágil del 5%, las anomalías subteloméricas del 4% y las enfermedades neurometabólicas del 1%. Sin embargo, las nuevas técnicas de microarrays han alcanzado un rendimiento del 19%. Debido a su mayor rendimiento y relación coste-beneficio, los estudios de microarrays se recomiendan actualmente como primera línea para los casos de DI inexplicables.
Tecnologías de Alto Rendimiento y Secuenciación
Las tecnologías de alto rendimiento han impulsado significativamente el conocimiento de las causas genéticas de la discapacidad intelectual. La DI es uno de los trastornos más frecuentes, afectando a 1 de cada 50 individuos, lo cual no es inesperado considerando la complejidad del sistema nervioso central. La heterogeneidad genética extrema de la DI limitaba la utilidad diagnóstica de la secuenciación de Sanger, una técnica costosa y lenta.
La aparición de tecnologías de alto rendimiento, como el array de hibridación genómica comparada (CGH) y los paneles de SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms), ha revolucionado el campo. En 2010, The International Standards for Cytogenomic Arrays Consortium recomendó su uso como primera prueba genética en pacientes con fenotipos como DI, Trastornos del Espectro Autista (TEA) y anomalías congénitas.
Para abordar la heterogeneidad genética y fenotípica de la DI, se ha optado por el uso de estas tecnologías junto con el diseño de “paneles de genes” o la secuenciación del exoma completo (WES). Mientras que la WES obtiene la secuencia codificante completa de todos los genes conocidos, los paneles se centran en genes de interés específico. La WES suele ofrecer una mayor probabilidad de encontrar la causa de la DI en un paciente.
Estudios recientes han logrado un rendimiento diagnóstico superior al 30%, que puede aumentar al 39% al incluir variantes probablemente patogénicas en nuevos genes candidatos. Un resultado relevante es la alta tasa de mutaciones de novo. Otros estudios basados en WES o secuenciación de todo el genoma (WGS) han obtenido rendimientos diagnósticos similares o inferiores, como el estudio de Ligt y colaboradores que logró un 16% en 100 pacientes. Esto sugiere que la secuenciación de nueva generación (NGS) dirigida a genes conocidos implicados en DI es equivalente, en rendimiento diagnóstico, a un estudio de todo el exoma, y demuestra la fiabilidad de NGS para establecer un diagnóstico molecular con una eficiencia superior en trastornos genéticamente heterogéneos.
A pesar de estos avances, los sistemas actuales de secuenciación del exoma presentan limitaciones, como el conocimiento incompleto de todos los exones codificantes de proteínas y variaciones en la eficiencia de captura de sondas, lo que puede dejar algunas regiones sin cubrir.
Pruebas Prenatales
El asesoramiento genético es crucial para parejas de alto riesgo. Si un hijo presenta DI, la evaluación etiológica proporciona información adecuada sobre el riesgo en futuros embarazos. Las pruebas prenatales pueden indicarse en estas parejas de alto riesgo e incluyen:
- Amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas: Detectan trastornos metabólicos y cromosómicos hereditarios, estados de portador y malformaciones del SNC. Se ofrecen a embarazadas mayores de 35 años para detectar síndrome de Down o trastornos metabólicos.
- Cribado cuádruple: Mide niveles maternos de beta-hCG, estriol no conjugado, alfa-fetoproteína e inhibina A para evaluar el riesgo de síndrome de Down, trisomía 18, espina bífida y defectos de la pared abdominal.
- Ecografía: También puede detectar defectos del sistema nervioso central.
- Alfa-fetoproteína sérica materna: Útil para detectar defectos del tubo neural, síndrome de Down y otras anomalías.
- Detección sistemática prenatal no invasiva: Identifica anomalías cromosómicas numéricas y algunos síndromes de microdeleción más grandes, como la deleción de 22q11.
Una introducción a la genética y las pruebas genéticas prenatales
Síndromes Genéticos Específicos
Los síndromes genéticos que causan discapacidad intelectual pueden manifestarse de múltiples formas, afectando el crecimiento físico, el desarrollo neurológico, la función de los órganos, así como rasgos físicos y comportamentales.
Síndrome de Down (Trisomía 21)
Es el trastorno cromosómico más frecuente que causa DI, resultante de una copia extra del cromosoma 21. Esta presencia conduce a características físicas distintivas, retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual, además de riesgos asociados a ciertas condiciones médicas, como problemas cardíacos. La intervención temprana y el apoyo educativo continuo pueden mejorar significativamente las habilidades de vida y la integración social de las personas con síndrome de Down.
Síndrome del X Frágil
Es la forma más común de DI heredada, causada por una mutación en el gen FMR1. Esta mutación conduce a una producción reducida de la proteína FMRP, lo que afecta el desarrollo y la función neurológica.
Síndrome de Rett
Predominantemente observado en niñas, este trastorno genético resulta de mutaciones en el gen MECP2. El tratamiento se centra en el manejo de los síntomas, incluyendo terapias físicas y del habla, así como medicación para problemas motores y convulsiones.
Síndrome de Williams
Es causado por la deleción de material genético en el cromosoma 7. Esta deleción resulta en rasgos faciales distintivos, problemas cardiovasculares y una personalidad extremadamente sociable. El tratamiento incluye terapia del habla y del desarrollo, así como vigilancia y tratamiento de los problemas cardiovasculares.
Síndrome de Angelman
Resulta de la deleción o inactivación del gen UBE3A en el cromosoma 15. El manejo incluye el control de convulsiones, terapias físicas y de comunicación para mejorar el desarrollo y la interacción. La gestión de la dieta y el control del peso son esenciales, junto con la terapia física y el apoyo psicológico.
Estos síndromes ilustran la complejidad y la diversidad de las causas genéticas de la discapacidad intelectual. La investigación genómica ha avanzado significativamente en la identificación de genes y mutaciones subyacentes, proporcionando un mejor entendimiento y abriendo la puerta a potenciales estrategias terapéuticas. La comprensión y el manejo de estos síndromes requieren un enfoque multidisciplinario que incluye atención médica, terapias de apoyo y estrategias educativas adaptadas a las necesidades individuales de cada paciente.
Investigaciones Recientes y Descubrimiento de Nuevas Variantes
La discapacidad intelectual es el trastorno del neurodesarrollo más común, presentándose en formas sindrómicas o no sindrómicas. Aunque muchos casos son causados por defectos de un solo gen, la DI es genéticamente muy heterogénea. La heterogeneidad de la DI dificulta el diagnóstico genético y clínico. El mapeo de variantes a través de la secuenciación de ADN de próxima generación en familias consanguíneas ayuda a comprender la patogénesis molecular de la DI.
Estudios en Familias Consanguíneas
Investigadores como Iqra Ghulam Rasool y colegas (2023) han estudiado las variantes genéticas de la DI en familias pakistaníes consanguíneas. Mediante secuenciación del exoma completo (WES) en cuatro familias no emparentadas con discapacidad intelectual, identificaron cuatro nuevas variantes en diferentes genes de DI. Cada variante se encontró en una familia distinta, segregando con un patrón recesivo de herencia. Las variantes halladas incluyen: c.1437delG:p.Asn480Thrfs*10 en FKRP; c.2041 C>A:p.Leu681Met en HIRA; c.382 C>T:p.Arg128Cys en BDH1; y c.267+1G>A:p. en TRAPPC6B.
Variantes en TMEM147
Tahereh Ghorashi y su equipo (2023) investigaron dos pacientes de una familia consanguínea con una nueva variante de pérdida de función (NM_001242597.2:c.193-197del) en el gen TMEM147, la cual causa discapacidad intelectual y espasticidad. Las variantes bialélicas en la proteína transmembrana TMEM147 se han vinculado recientemente con DI que presenta rasgos faciales dismórficos. Se cree que TMEM147 se localiza en la membrana del retículo endoplásmico y en la envoltura nuclear, participando en la biogénesis de proteínas de membrana de paso múltiple. La WES y la validación por secuenciación de Sanger confirmaron esta variante causal.
Neurodesarrollo y Epilepsia
Anum Shafique y colaboradores (2023) reclutaron ocho familias consanguíneas de Pakistán que segregaban una enfermedad de desarrollo hereditaria recesiva con epilepsia. Las investigaciones clínicas revelaron que el retraso en el desarrollo, la DI y las convulsiones se manifestaron en la mayoría de los pacientes en la primera infancia. Los hallazgos del EEG fueron anormales en los participantes de cuatro familias, y la resonancia magnética mostró desmielinización o cambios atróficos cerebrales en múltiples individuos. Identificaron cuatro nuevas variantes homocigóticas, incluyendo variantes sin sentido en OCLN, ALDH7A1, IQSEC2 y COL3A1. Además, se encontraron variantes homocigóticas previamente reportadas de CNTNAP2, TRIT1 y NARS1 en individuos de tres familias. Se destacó la utilidad clínica para el tratamiento en pacientes con una variante ALDH7A1, que respondieron a la administración de piridoxina, lo que permitió un asesoramiento preciso sobre la historia natural y el riesgo de recurrencia.
Comorbilidades Asociadas
Los trastornos comórbidos son frecuentes en personas con discapacidad intelectual, incluyendo el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), trastornos del estado de ánimo (depresión, trastorno bipolar), trastornos del espectro autista (TEA) y trastornos de ansiedad. Algunos niños también pueden presentar deterioro motor o sensitivo coexistente, como parálisis cerebral u otros déficits motores, retrasos del lenguaje o hipoacusia. Estas alteraciones motoras o sensoriales pueden simular deterioro cognitivo, pero no son, por sí mismas, la causa de este. A medida que los niños maduran, algunos pueden experimentar ansiedad o depresión debido al rechazo social o a la percepción de ser diferentes. Los programas escolares inclusivos y bien gestionados pueden contribuir a maximizar la integración social y minimizar estas respuestas emocionales.
tags: #circunstancias #geneticas #respecto #a #la #discapacidad