Cada célula de nuestro cuerpo contiene ADN empaquetado dentro del núcleo, formando unas estructuras conocidas como cromosomas. Estos cromosomas almacenan la información genética que determina nuestra apariencia y controla el desarrollo de todos los órganos del cuerpo. El número de cromosomas es característico de cada especie; el ser humano tiene 46 cromosomas, organizados en 23 pares. De estos, 22 pares se denominan autosomas, y un par son los cromosomas sexuales (X e Y), que diferencian a ambos sexos. Las mujeres tienen dos cromosomas X (XX), mientras que el hombre tiene un cromosoma X y uno Y (XY).
Entendiendo el Cariotipo y el Cariograma
Los cromosomas se analizan a partir de células obtenidas de la recogida de tejidos y su cultivo en condiciones adecuadas. Esto permite conseguir células en una etapa de la división celular (mitosis) que facilita la visualización de los cromosomas, ya que en esta fase alcanzan su grado máximo de compactación. Los cromosomas se ordenan por tamaño, obteniéndose así el cariotipo.
El término cariotipo es polisémico: por un lado, hace referencia a la dotación cromosómica de una persona (o de una especie), y por otro, al análisis cromosómico de las células de un individuo. El cariograma, en contraste, es la imagen ordenada de los cromosomas que se obtiene al realizar el cariotipo.
Proceso de Análisis del Cariotipo
- El primer paso es tomar muestras de alguno de los tejidos del paciente, generalmente una muestra de sangre periférica.
- Después de extraer la muestra, se realiza un cultivo celular en el medio adecuado.
- A partir de estos cultivos celulares, se obtienen células en división (mitosis), fase crucial donde los cromosomas son visibles. Si se tomaran células fuera de la mitosis, el ADN estaría en forma de cromatina y no se podrían observar anomalías numéricas o estructurales.
- Una vez obtenidas las muestras, se utilizan tintes específicos para ácidos nucleicos que tiñen de diferente forma cada región de los cromosomas, dependiendo de su composición de bases nitrogenadas.
- Tras la tinción, las muestras son fotografiadas bajo el microscopio y los cromosomas se ordenan por tamaño y se colocan junto a sus homólogos.
Interpretación del Cariotipo
La notación para interpretar un cariotipo se basa en el sistema ISCN (International System for Human Cytogenomic Nomenclature), expresándose en tres partes: número total de cromosomas, cromosomas sexuales y alteraciones detectadas.
- Las alteraciones numéricas (aneuploidías) implican la ganancia o pérdida de cromosomas completos. Son, con diferencia, las más conocidas en la práctica clínica, destacando la trisomía del cromosoma 21 (síndrome de Down), del cromosoma 18 (síndrome de Edwards) y del cromosoma 13 (síndrome de Patau). Un ejemplo es el cariograma de un hombre con Síndrome de Patau (trisomía del cromosoma 13) o de una mujer con Síndrome de Turner (monosomía del cromosoma X).
- En el caso de las alteraciones estructurales, el número total de cromosomas es normal, pero la estructura de uno o varios cromosomas está alterada. Un ejemplo es el Síndrome Cri du Chat (deleción parcial o total del brazo corto del cromosoma 5).
Aplicaciones y Limitaciones del Cariotipo Convencional
El cariotipo sigue siendo una herramienta muy útil en genética clínica, especialmente para el diagnóstico prenatal temprano de alteraciones cromosómicas. En adultos, el estudio de anomalías cromosómicas se indica frecuentemente en casos de infertilidad y fallo reproductivo, como abortos de repetición, infertilidad idiopática, oligozoospermia o azoospermia, o fallo ovárico precoz. También es relevante en el diagnóstico de enfermedades raras, en particular en casos de retraso del desarrollo y discapacidad intelectual.
Sin embargo, el cariotipo convencional tiene una resolución limitada, de aproximadamente 5-10 megabases (Mb). Dada su baja resolución, no permite detectar alteraciones genéticas "pequeñas" como mutaciones puntuales o duplicaciones/deleciones de unos pocos pares de bases. Por ello, un análisis cromosómico convencional normal no descarta la existencia de patología genética.
Retraso Mental y Trastornos del Neurodesarrollo
Los trastornos del neurodesarrollo son alteraciones de la estructura neuroanatómica o de la función psicofisiológica que pueden asociarse con problemas cognitivos, académicos, conductuales, emocionales, sociales y del funcionamiento adaptativo. Este término engloba un gran número de patologías que se caracterizan por el deterioro de una o varias áreas del funcionamiento neurológico, provocando una deficiente adaptación al medio. Se pueden diferenciar dos grandes bloques: la discapacidad intelectual o retraso mental y los trastornos generalizados del desarrollo, incluyendo los trastornos del espectro autista (TEA), trastornos específicos del lenguaje, la comunicación o el aprendizaje, entre otros.
Definición y Clasificación del Retraso Mental
El retraso mental (o discapacidad intelectual) se define como una capacidad intelectual significativamente disminuida, que se manifiesta en el periodo del desarrollo madurativo y que provoca deficiencias del comportamiento adaptativo, limitando la funcionalidad del individuo en la sociedad. Clásicamente se ha establecido un cociente intelectual (CI) menor de 70 para su diagnóstico, siendo el CI medio de la población general de 100 ± 15 desviaciones estándar.
La tendencia actual es clasificar la discapacidad intelectual según el comportamiento del individuo en los dominios conceptual, social y práctico, valorando las habilidades del niño en campos como el lenguaje, el aprendizaje, el razonamiento, la comunicación y participación social, y el desempeño de actividades cotidianas. Los grados de retraso mental se clasifican como:
- Leve: CI entre 50-55 y 70.
- Moderado: CI entre 35-40 y 50-55.
- Grave: CI entre 20-25 y 35-40.
- Profundo: CI inferior a 20-25.
El término retraso del desarrollo psicomotor o retraso global del desarrollo se reserva para niños menores de cinco años que no alcanzan los hitos del desarrollo correspondientes a su edad. En función de la gravedad, este retraso predice una discapacidad cognitiva o intelectual posterior, por lo que estos niños deben reevaluarse periódicamente.
Incidencia y Etiología
El retraso mental afecta a un 0,5-2,5% de la población menor de 14 años, siendo la prevalencia del retraso mental grave alrededor del 0,3% de la población general. Se observa una mayor frecuencia de retraso mental en varones que en mujeres (1,5/1).
El retraso mental tiene un origen plurietiológico, siendo las causas múltiples. A menudo, no se llega a conocer la etiología en más del 50% de los casos. Las principales causas pueden resumirse en: anomalías cromosómicas, anomalías del desarrollo del sistema nervioso central (SNC), teratógenos ambientales, retraso mental sociocultural, complicaciones de la prematuridad, enfermedades monogénicas conocidas, causas sindrómicas y enfermedades metabólicas o endocrinas. Se estima que las causas genéticas podrían estar implicadas en hasta un 50% de los casos.
Es frecuente que los pacientes con retraso mental presenten otros problemas neurológicos o tratamientos farmacológicos asociados, como encefalopatías motrices (7%), epilepsia (10%), alteraciones neurosensoriales (7%), autismo (2-3%) y trastornos neuropsiquiátricos (más del 50%). Estas asociaciones son más intensas cuanto menor es el CI.
Cromosomopatías y el Retraso Mental
No todas las enfermedades genéticas son producidas por alteraciones de uno o varios genes. Existen enfermedades causadas por alteraciones del número o estructura de los cromosomas, llamadas cromosomopatías o anomalías cromosómicas. Estas son responsables de las enfermedades genéticas observadas en aproximadamente 1 de cada 150 nacidos vivos y constituyen la principal causa conocida de retraso mental y de aborto. Las anomalías cromosómicas se observan en el 50% de los abortos espontáneos del primer trimestre y en el 20% de los abortos del segundo trimestre.
Aberraciones Cromosómicas Subteloméricas Crípticas
Los recientes progresos tecnológicos en citogenética molecular han permitido la detección de numerosas minúsculas aberraciones en la región cromosómica contigua al telómero o segmento subtelomérico. Estas aberraciones han sido relacionadas con diversos cuadros de retraso mental, malformaciones congénitas y otros síndromes de interés médico. Son llamadas "crípticas" porque no eran advertidas previamente por los métodos citológicos convencionales. Se estima que son responsables de al menos el 7,5% de los casos de retraso mental idiopático. Se sostiene que las duplicaciones o deleciones producidas en el ADN de esa región cromosómica, incluso menores de 5 Mb, pueden causar retraso mental sindrómico, lo que señala que anomalías génicas muy pequeñas son capaces de originar graves perturbaciones.
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Evaluación Clínica y Diagnóstico Etiológico
Los pacientes con trastornos del neurodesarrollo deben ser estudiados en busca de un diagnóstico etiológico. La identificación de una causa mejora el manejo de estos niños al poder obtener más datos sobre el mecanismo de producción, pronóstico, tratamiento, otras alteraciones previsibles y posibles recurrencias. Aunque la mayoría de estudios complementarios se realizan en consultas especializadas, el pediatra de Atención Primaria debe conocer las pruebas disponibles para orientar a la familia.
Proceso de Evaluación Clínica
La evaluación clínica es de gran importancia y debe seguir un protocolo ordenado:
- Anamnesis: La historia clínica debe ser completa, recogiendo de forma detallada el desarrollo psicomotor del paciente, antecedentes personales (ingesta de fármacos durante la gestación, control del embarazo, parto, periodo neonatal) y antecedentes familiares (árbol genealógico lo más amplio posible).
- Exploración física: Un examen general que incluya la exploración de rasgos dismórficos, desarrollo ponderoestatural, características cutáneas, desarrollo óseo, presencia de visceromegalias, entre otros. También una exploración neurológica completa, examen craneal, impresión subjetiva del nivel cognitivo, examen del fondo de ojo y valoración neurosensorial.
- Estudios psicométricos: Ante la sospecha de retraso mental, es obligatorio el estudio del nivel cognitivo mediante herramientas como el test de Denver o la escala de Bayley.
- Estudios analíticos: De forma sistemática, hemograma, bioquímica sanguínea, ionograma, gasometría, función hepática, amonio y ácido úrico en sangre, así como bioquímica básica de orina. Si hay signos no estrictamente neurológicos o neurológicos específicos que apunten a un origen metabólico, el examen analítico se ampliará.
- Estudios neurorradiológicos: La utilidad de estudios como la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) dependerá de los hallazgos clínicos y la gravedad del retraso mental. Se recomienda su realización sistemática en retraso mental moderado-grave, alteraciones craneales asociadas o exploración neurológica anormal.
Pruebas Genéticas Aplicadas al Diagnóstico del Retraso Mental o del Desarrollo
Las pruebas genéticas deben indicarse cuando se haya realizado una exploración básica, exista una historia familiar positiva de retraso mental o del desarrollo, el retraso se asocie con rasgos dismórficos o fenotipo conductual indicativo, o se hayan descartado otras causas.
Cariotipo Convencional de Alta Resolución
El cariotipo convencional ha sido la herramienta fundamental para abordar las causas genéticas del retraso mental, permitiendo un rastreo del genoma completo. Es universalmente establecido que el cariotipo se debe realizar de forma sistemática a todos los niños con retraso mental de causa no aclarada. Sin embargo, su limitación es la detección de anomalías superiores a 5 Mb. Los estudios cromosómicos constitucionales de alta resolución (más de 650 bandas) pueden mejorar la detección, pero no se indican de forma sistemática a menos que se requiera investigar una región cromosómica concreta o exista una historia familiar de anomalía específica.
Test del Cromosoma X Frágil
El test para descartar el síndrome del cromosoma X frágil consiste en el estudio molecular de la expansión CGC en el gen FRAXA. Debido a su bajo coste y alta prevalencia (2-4% de varones con retraso mental de origen desconocido), se utiliza como prueba complementaria sistemática, especialmente en varones con retraso mental de origen desconocido, aunque siempre se deben considerar los aspectos clínicos.
Estudio de Síndromes de Microdeleción (FISH)
Las técnicas de hibridación in situ fluorescente (FISH) son particularmente útiles en el diagnóstico de los síndromes de microdeleción, ya que utilizan sondas específicas de localización. Su uso debe limitarse a los casos en los que el fenotipo sugiere un síndrome o una enfermedad específica, como el síndrome de Angelman o el síndrome de Prader-Willi.
Estudio de las Regiones Subteloméricas de los Cromosomas
El estudio de las regiones subteloméricas ha demostrado ser de particular utilidad en el análisis de las causas genéticas del retraso mental o del desarrollo. Se estima que aproximadamente un 5-10% de los casos podrían diagnosticarse mediante estas técnicas, como la amplificación múltiple dependiente de ligamiento (MLPA) subtelomérico o el FISH subtelomérico. Estas técnicas tienen una resolución mucho mayor que el estudio citogenético de alta resolución, aunque se limitan a regiones muy concretas y terminales de los cromosomas. Los retrasos del desarrollo o retrasos mentales moderados o graves asociados con dismorfia facial, anomalías físicas menores, baja talla o microcefalia son indicadores clave para este tipo de estudios.
Microarrays de Hibridación Genómica Comparada (Array-CGH o Cariotipo Molecular)
Los microarrays de hibridación genómica comparada (array-CGH), también conocidos como cariotipo molecular, son una técnica de diagnóstico genético que permite detectar variaciones en el número de copias (CNVs) con mucha mayor resolución que el cariotipo convencional, identificando alteraciones inferiores a 1 Mb. Esta técnica, basada en la combinación de la metodología de los microarrays con la hibridación genómica comparada, permite un rastreo de todo el genoma en una única reacción. Los estudios indican que con el estudio de arrays de genoma completo podrían diagnosticarse un 10% más de casos de retraso mental o del desarrollo que con la combinación de estudios de citogenética convencional y/o FISH.
Aunque el cariotipo molecular ofrece una gran ventaja en resolución, tiene limitaciones como su alto coste, la posible ambigüedad de los resultados y la necesidad de muestras de los progenitores para la interpretación. Las recomendaciones actuales del American College of Medical Genetics (ACMG) indican que su uso debe limitarse, por el momento, a la evaluación de pacientes que presentan, además de retraso mental, anomalías congénitas.
Estudios de Genética Molecular Específicos
Cuando la clínica del paciente cumple criterios consistentes para una enfermedad muy concreta, los estudios de genética molecular permiten dirigir el análisis hacia un gen específico. Por ejemplo, el análisis molecular de LIS1 en el síndrome de Dandy-Walker o mutaciones RSK2 en el síndrome de Coffin-Lowry.
Pronóstico y Manejo
El pronóstico del retraso mental está relacionado con numerosos factores: la gravedad del propio retraso, su origen, la presencia de otros trastornos (epilepsia, autismo) y el empleo de fármacos. La mejor acción por parte del pediatra o neurólogo infantil es el diagnóstico precoz, que permite la rehabilitación o reeducación de habilidades del paciente en los primeros años de vida, mejorando sus capacidades adaptativas.
Desde el punto de vista farmacológico, no existen tratamientos específicos para el retraso mental en sí mismo, aunque se tratan de forma específica los trastornos neurológicos (epilepsia, trastornos motores) o comportamentales (autismo, hiperactividad) que interfieren en la evolución.